التصنيف: طب الصيدلة Pharmaco

الكشف عن المخدرات عن طريق أنسجة الشعر

الكشف عن <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات عن طريق فحص أنسجة الشعر

ينمو الشعر من منطقة حويصلية الشكل تدعى بصيلة الشعر ، يتراوح قطرها من ( 15– 120 ) مايكرومتر اعتمادا على موقعها من الجسم ، وتكون بصيلة الشعر محاطة بشبكة من الشعيرات الدموية تقوم بتغذيتها . وأهم مكوّن للشعرة هو بروتين يحتوي على مادة الكبريت يسمى كيراتين ( keratin ) ، المسؤول عن الطول والبناء الليفي للشعرة . يمر نمو الشعر عند كل شخص عبر مراحل ، فالشعر يمر بمرحلة النمو ( anagen phase ) وفيها ينمو الشعر ويزداد طوله بمعدل ثابت ( 1.3 سم كل شهر تقريبا ) ، ولذلك فانه يلزم للشعرة حتى تبزغ أو تظهر من ( 4 – 5 ) أيام ، وهذا يعني أنه لا يمكن الكشف عن المدمن الحديث قبل هذه الفترة لعدم المقدرة على أخذ عينات لفحصها . يعتمد طول الشعرة النهائي على زمن بقاء فترة مرحلة النمو والتي قد تستمر لعدة سنوات كما هو الحال في منطقة الرأس ، وأن هذه الفترة تختلف من فرد لآخر ، ومن منطقة الى منطقة في الجسم . عند انتهاء فترة النمو ، يتباطأ نمو الشعر ويتهيأ بالدخول في المرحلة الانتقالية ( catagen phase ) ومدتها تقدر بثلاث أسابيع ، ثم تأتي مرحلة التوقف عن النمو ( telogen phase ) التي تبقى لثلاث أشهر ، بعدها يبدأ الشعر القديم بالتساقط ويحل محله شعر جديد يمر بالمراحل السابقة . يجب الاشارة الى أنه لا يمر جميع الشعر بهذه المراحل بوقت واحد ، فمعظم الشعر ( 85 % ) يكون في مرحلة النمو ، والبعض الآخر يكون في المرحلة الانتقالية ، والقليل المتبقي يكون في مرحلة التوقف . ان معظم التجانس في النمو نراه في شعر الرأس وبالتحديد في الناصية الخلفية منه .
تنتقل المواد الكيميائية ومخلفاتها بما فيها الأدوية المسموحة وغير المسموحة كالمخدرات الى الشعر عبر الشعبرات الدموية المغذية لبصيلة الشعر التي تمر في مرحلة النمو ، بعدها يدخل الدواء ويمتزج بألياف الكيراتين ، وقد يمتزج بصبغة الميلانين الموجودة في الشعر كعقار فنسايكليدين ( P.C.P ) ، لقد درس الباحثون طرقا مختلفة لعبور الدواء الى انسجة الشعر ، منها مثلا دخوله عن طريق افرازات غدد العرق والغدد الدهنية وغيرها من افرازات الغدد قبل بزوغ الشعر من سطح الجلد وتكوين طبقة كيراتين الشعر . وفيما يرى باحثون آخرون باحتمالية وجود طرق أكثر تعقيدا لدخول الأدوية في أنسجة الشعر وهي في طور نموها ، فلقد وجد بأنه وبالرغم من قصر نصف عمر مادة الكوكائين ، الا انها كانت المادة الرئيسة التي كشف عنها في الشعر بعد تناولها عن طريق الفم ، وفي المقابل نجد أن ناتج استقلاب الكوكائين وهو مادة بنزويل – اكجونين bezoylecgonine حيث وجد بأن تركيزه كان أقل بشكل واضح في أنسجة الشعر بالرغم من تواجد هذا المستقلب في الدم بتراكيز عالية مقارنة بالمادة الأصيلة ( الكوكائين ) ، بينما كانت مادة بنزويل – اكجونين المادة الرئيسة في كل من الدم والبول . لم يحدد تفسير واضح لهذا العبور التفضيلي أو الانتقائي في أنسجة الشعر عبر الشعيرات الدموية ، لكن بات من المؤكد بأن أنسجة الشعر تمثل بيئة ملائمة لثبات الأدوية لفترات طويلة .
وحتى تتم عملية الكشف عن <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات في أنسجة الشعر يجب أن يكون تركيزها قابل للكشف عنه من قبل الأجهزة الحديثة ، وهو ما يعرف بالمستويات الدنبا للكشف
( The Limits of Detection , L . O . D. )
الجدول التالي يبين أهم <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات التي يمكن الكشف عنها عن طريق أنسجة الشعر والتركيز الأدنى للكشف ( Lowest possible cutoff levels ) .

المادة المخدرّة
أقل مستوى من المخدر في أنسجة الشعر لكل 10 ملغم وزن شعر
كوكائين ومخلفاته
5 نانوغرام
بعض أدوية مجموعة أمفيتامين
5 نانوغرام
مورفين وكودائين
5 نانوغرام
فنسايكلدين
3 نانوغرام

يتضمن فحص <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات عن طريق الشعر بقص عينة من الشعر من منطقة الرأس وخصوصا من مؤخرة ناصية الرأس بسبب تواجد معظمه في مرحلة النمو ، يتم قص ما يعادل ( 25 ) ملغم ما يقارب ( 60 – 100 ) عددا ، تقص قريبا من جلد الرأس ، وأن الطول المناسب هو ( 4 ) سم وهذا يمثل نهاية مرور ( 90 ) يوما بعد أخذ المخدر ، بمعنى أن الفحص يمكن أن يتم في الفترة الزمنية الواقعة ما بين بزوغ الشعر ونهاية التسعين يوما اعتمادا على عوامل تتعلق بالمخدر وطريقة الفحص وغيرها ، وفي حالة عدم وجود شعر على الرأس يتم اللجوء الى أخذ عينات من مناطق أخرى من الجسم وخصوصا منطقة العانة ، أو أخذ قصاصات من الأظافر لاحتوائها على نفس بروتين الكيراتين المكوّن للشعرة . بعد ذلك تعامل عينة الشعر معاملة دقيقة وطرق مراقبة سليمة للتأكد من وصولها الى المختبر المختص دون تبديل أو تلاعب بها .
يتطلب اجراء فحص عينة الشعر للكشف عن وجود مخدرات طرق مخبرية تبدأ من غسل الشعر للتخلص من الشوائب العالقة من مواد كيميائية والتي يمكن أن تعطي نتائج ايجابية خاطئة ، ويستعمل لهذا الغرض مذيبات عديدة ، مثل غسل الشعر بمادة ثنائي كلور ميثان ( Dichloromethane ) لمدة ( 15 ) دقيقة وعلى درجة حرارة ( 37 ) درجة مئوية . ولأن مثل هذا المذيب لا يستطيع أن يتخلص من بقايا المواد الكيميائية الذائبة في الماء والتي قد تكون دخلت الى الأجزاء الداخلية للشعرة ، فان مختصين يفضلون استخدام مذيبات أكثر ذوبانا في الماء مثل الميثانول أو الماء نفسه أو خليط من الماء والميثانول بنسب محددة ، أو استخدام مذيب عضوي لاذاية المواد الدهنية ومواد كيميائية عالقة وملتصقة على الشعرة ثم يتبعها استخدا مذيب أو مزيج من المذيبات الذوابة في الماء للتخلص من المواد الكيميائية. ثم تخضع عينة الشعر الى عملية التحطيم باستخدام مواد كيميائية أو بطرق انزيمية ليكون المخدر جاهزا لعمليات الاستخلاص والكشف عنه نوعا وكما بواسطة أجهزة مخبرية متطورة في درجة الكشف عن كميات قليلة جدا ، مثل هذه الأجهزة الحديثة أجهزة الفصل الكروماتوغافيا الغازية المتصلة بجهاز مطياف الكتلة ( GC / MS ) .

تمتلك طريقة الكشف عن <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات بواسطة أنسجة الشعر العديد من الأمور الايجابية الفريدة مقارنة بطرق الفحص التقليدية عن طريق الدم والبول ، والتي يمكن اجمال بعضها بالنقاط التالية :
1 – عينات الشعر لا تحتاج الى متطلبات خاصة للخزن و/ أو النقل .
2 –الدراسات تفيد بثبات الأدوية في أنسجة الشعر وعدم تخربها بحيث يمكن اعادة التحليل من عينة الشعر حتى بعد مرور فترة زمنية على العينة .
3 – امكانية اعادة الفحص والتثبت من النتائج بأخذ عينة أخرى من الشعر بعد مرور فترة طويلة والمتمثلة بآخر ( 90 ) يوما ، الأمر الذي يستحيل عمله لاعادة الفحص عن طريق البول أو الدم لأن بعد مرور يومين أو ثلاثة على الأكثر من تناول المخدر يكون قد طرح من الجسم .
4- تعتبر من الفحوصات المكملة والمدعمة لنتائج الفحوصات الأخرى مثل فحوصات الدم أو البول .
أما سيئات طريقة الفحص بواسطة أنسجة الشعر فتتمثل في عدم الكشف المبكر عن المدمن الحديث لآن أخذ العينة لا يمكن الحصول عليها الا بعد بزوغ الشعر ، وهذا يتطلب وقتا يقدّر بخمسة أيام على الأقل ، كما أنه لا يمكن الكشف عن الشخص غير المدمن والذي أخذ جرعات معدودة وبشكل غير متكرر ، بسبب النمو البطيء للشعرة ودخول كمية قد لا تقاس .
بالرغم من تزايد وتنامي القبول بطريقة تحليل الشعر للكشف عن <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات ، الا أن هناك العديد من المعوقات التي تحتاج الى انتباه وتقييم علمي ، منها :
1 – التلوث الطبيعي الذي يقود الى نتائج ايجابية خاطئة لا تعكس الحقيقة أو وجود مخدر . فالعديد من الأبحاث أشارت الى احتمالية تلوث الشعر بالمواد الكيميائية الموجودة في الطبيعة ، وقد تنتقل بودرة الكوكائين الى شعر أطفال لآباء مدمنون ، عن طريق أصابعهم مثلا ، فلقد كانت بعض فحوصات الشعر إيجابية لبعض أطفال آباء مدمنين . كذلك كانت بعض النتائج ايجابية لبعض أفراد الشرطة الذين يتعاملون بشكل مباشر ومتكرر مع المخدرات.

2 – التباين الواضح في وجود بعض <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات في الشعر الأسود الكثيف مقارنة بالشعر الناعم ذو الألوان الفاتحة . فالدراسات الحديثة التي أجريت على فئران رقطاء بمعنى أن جلدها يحتوي على بقع من الشعر الأسود الداكن وبقع أخرى ذات لون فاتح ، تبين عند حقنها بمادة الكودائين أن تركيزه في الشعر الداكن يعادل حوالي ( 40 ) مرة أكثر من تركيزه في أجزاء الشعر الفاتح ، وهذا ينطبق على الإنسان كما أشارت إليه الدراسات وهو تواجد بعض المواد ( وخصوصا مادة الكوكائين ) في الشعر الداكن أكثر من تواجدها في الشعر الناعم ، وهذا الاختلاف غير موجود عند الفحص عن طريق البول أو الدم .

3 – تأثير مواد التجميل المتعلقة بالشعر على نتائج الفحص المخبري : بعض المدمنون يلجئون الى صبغ شعرهم أو استخدام مواد التشقير محاولة منهم لاخفاء وابطال بعض المواد التي قد تظهر في الشعر ، ولكن مثل هذه الأعمال لا يمكن أن تمنع تدفق المواد الى مكونات الشعرة الداخلية عن طريق الدورة الدموية .
إن مجال فحص الأدوية في تطور واتساع وهذا انعكس بالتأكيد على فحصها عن طريق أنسجة الشعر ، وهناك مؤسسات مختصّة بخلو أماكن العمل من <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات تطلب من أرباب العمل القيام بفحص المتقدمين للعمل والتأكد من سلامتهم من <A href="http://www.4ph.net/vb/showthread.php?t=27430">المخدرات ، حتى بات هذا الأمر أمرا عاديا متعارف عليه ، فالجيش الأمريكي مثلا يقوم بفحص ما يقارب مليون شخص سنويا بين مجندين جدد وقدامى ، وقد تعدى ذلك الى فحص طلاب المدارس بشكل دوري من قبيل الاهتمام والمراقبة والخوف عليهم من الوقوع في السلوك الادماني ، مع تخويفهم من العقوبات المترتبة على ذلك . ولقد أشارت بعض الدراسات أن عمليات الفحص هذه تجرى عن طريق البول بنسبة تقدر ( 80 % ) ، وأن ما نسبته ( 2 % ) من هذه الفحوصات تجرى عن طريق أنسجة الشعر ، والسبب في هذا هو النظرة القانونية للفحص عن طريق الشعر ، حيث أن فحص البول هو المقبول عالميا في المحاكم ، والأمر الآخر هو قلة الأوراق العلمية التي تدعم فحوصات الأدوية عن طريق أنسجة الشعر وتزيل الشكوك عنها.

الصيدلاني راتب الحنيطي
مسئول مخدرات سابق / محلل أدوية/ مختبر الرقابة الدوائية

ان دراسة طرح الادوية في حليب الام فيها شيء من التعقيد ، لاسباب متعددة منها :
– ارتفاع كلفة البحث ومتطلباته
– احصاء جميع الادوية صعب ويأخذ وقت طويل ، ومن الصعوبة مجاراة الكم الهائل من الادوية التي تطرح في الاسواق بشكل شبه يومي
– صعوبة الحصول على عينات كافية من الحليب ، اضافة الى أن الدواء يجب أن يقاس في يول ودم الرضيع
– الدراسات لا تأخذ عادة بعين الاعتبار التأثيرات الدوائية على سلوك الطفل المستقبلية
– القوانين الانسانية التي تحرم وتمنع اجراء مثل هذه الدراسات وخصوصا على الطفل

الا أنه يتوقع أن تظهر الآدوية في حليب الام ،بعد تناول الام للادوية ، بكميات يمكن قياسها ، ويمكن أن تنقل الى الطفل ويمكن للطفل أن يتأثر بها .
ويتم انتقال الادوية من دم الام الى حليبها عبر الجدران الخلوية للغدد الحليبية للثدي بطرق مختلفة ، أهمها طريقة النفاذية الميسرة (passive diffusion ) ، والتي تعتمد بالدرجة الاولى خصائص الدواء الفيزيائية والكيميائية ، فكلما كان الدواء أكثر ذائبية في الدهون ( بصورته غير المتأينة ) كان عبوره الى الحليب أسهل ، وكلما كان ارتباط الدواء في بروتينات دم الام قليلا كلما كان طرحه كذلك في دم الام اسهل .
ويمكن القول بأن معظم الادوية تعبر الى حليب الام بسهولة في بدايات الرضاعة ، لان الغدد الحليبية صغيرة الحجم ، والمسامات ( الثقوب ) بين الخلايا واسعة ، حتى تتمكن البروتينات وخصوصا المناعية منها بالعبور الى الحليب ، وكذلك الادوية في حال أخذ الام أدوية في هذه الفترة.

على اننا يمكن أن نلخص العوامل التي تؤثر على كمية الدواء في حليب الام ومدى تأثيرها على الطفل ، بما يلي:
1 – غوامل تتعلق بالدواء : فكلما كان الدواء محبا للذوبان في الوسط الدهني ، كلما كان ظهوره في الحليب أسهل، وكلما كانت درجة ارتباطه في بروتينات الام قليلة كلما ظهر في حليبها أكثر ، وكلما كانت فترة بقاءه في دم الام أطول ( نصف عمر الدواء ) كلما ظهر في الحليب أكثر، وبالطبع هناك عوامل أخرى تتعلق بالدواء لم يتم ذكرها لانها تحتاج الى الخوض في مسائل علمية متخصصة أكثر ، قد يجد الكثير من القراء صعوبة فهمها ،وأنا أريد الابتعاد عنها حتى تعم الفائدة للجميع.

2 – عوامل تتعلق بالثدي والحليب: مثل معدل انتاج الثدي من الحليب ، الامراض التي تصيب الثدي ، مكونات الحليب التي تتغير كما ونوعا خلال فترة الرضاعة، تناول أدوية تزيد أو تقلل من انتاج الحليب.

3 – عوامل تتعلق بالام المرضع : استخدام أدوية معينة موصوفة طبيا ، عدد الجرعات اليومية من الدواء ، خصائص الدواء الفيزيائية والكيميائية ، الشكل الصيدلاني للدواء ( شراب ، كبسولات ، أقراص ، … ) ، طريقة اعطاء الدواء ( فم ، عضل ، … ) ، امراض قد تصيب الام أثناء فترة الرضاعة الطبيعية ، ….

تعني عملية الامتصاص ( Absorption ) في المفهوم الدوائي العملية التي من خلالها يدخل الدواء إلى الدم من مكان إعطائه ( عن طريق الفم، الشرج، الجلد، العضل ) . وكلمة Absorption مشتقة من اللغة اليونانية ( Ab وتعني بعيد من، و Sorbere تعني شفط ) . وعملية الامتصاص – كأحد معايير الحركة الدوائية – تعتبر من العوامل المهمة في تحديد كمية الدواء التي تصل الى الدم، وأن امتصاص الأدوية يتغير ويختلف باختلاف الموضع المعطى من خلاله الدواء، وأن هناك عوامل مختلفة تؤثر على مدى وسرعة امتصاص الدواء، منها حدوث التداخلات الدوائية التي تبطل أو تزيد أو تقلل من عملية الامتصاص ، أو حتى قد يطول أو يقصر زمن الامتصاص.وقد يكون هذا التغير في الامتصاص ذو قيمة سريريه مهمة . فمثلا ، عندما تكون سرعة التأثير الدوائي مطلوبة ( كما في حالة الرغبة في تخفيف الألم الحاد )فان تأخير امتصاص الدواء نتيجة وجود دواء آخر ، لا يكون مرغوبا .
التداخلات الدوائية التي تتدخل في عملية امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي تكون بآليات مختلفة ، منها :
1- تغيير درجة حموضة المعدة ( Alteration of pH ).
المعروف بأن معظم الأدوية إما مركبات خفيفة الحموضة ( weak acids ) أو مركبات خفيفة القاعدية( weak bases ) ، وأن درجة حموضة مكونات الجهاز الهضمي قد تؤثر على مدى امتصاص الأدوية ، فمن المعلوم بان الأدوية عندما تكون بشكلها غير المتأين تكون أكثر ذائبية في الوسط الدهني ، وأكثر امتصاصا من شكلها المتاين . فمثلا ، الأدوية الحامضية تكون أكثر امتصاصا من منطقة الجهاز الهضمي العلوي لأن هذه المنطقة تكون درجة الحموضة فيها متدنية ( حامضية ) وبالتالي فان وجود الأدوية الحامضية في هذه المنطقة تكون بشكلها غير المتاين . فإذا أعطي دواء مضاد للحموضة والذي يؤدي إلى رفع قيمة الأس الهيدروجيني (PH ) لمكونات القناة الهضمية ، فان امتصاص الأدوية الحامضية قد تتأخر و/ أو تعطل جزئيا .
مع أن التغير في امتصاص الأدوية الحامضية أو القاعدية يمكن التنبؤ بها على أسس نظرية ، إلا أن التداخلات المهمة سريريا تكون قليلة ، وأن هناك العديد من الأوراق العلمية التي تحدثت عن هذا النوع من التداخلات وخصوصا مع الأدوية التي تخفف أو تمنع إفراز الحامض ، مع الأخذ بعين الاعتبار بأن هناك عوامل أخرى قد تكون أكثر أهمية من قيمة (pH )لمكونات القناة الهضمية . وفيما يلي بعض الأمثلة على التداخلات الدوائية التي تتعلق بتغيير درجة حموضة مكونات القناة الهضمية :
v دواء أسبرين مع الأدوية المضادة للحموضة ( Aspirin – Antacids ) .
يعتبر دواء أسبرين من الأدوية الحامضية ، ولهذا فانه يتوقع نظريا أن يكون امتصاصه أفضل عن طريق المنطقة العلوية من القناة الهضمية . وأن إعطاء مضادات الحموضة بهدف التقليل من الآثار السلبية للدواء على القناة الهضمية سوف يرفع من قيمة ( pH ) ) ، وبالتالي قلة امتصاص الأسبرين . لكن الدراسات أكدت على أن إعطاء دواء أسبرين مع مضادات الحموضة لا يؤثر على عملية الامتصاص أو حتى يمكن أن يسرعها . ذلك أن دواء كالأسبرين عندما يكون بشكل صيدلاني صلب يؤخذ عن طريق الفم ، لا بد له أن يذوب أولا في العصارة الهضمية قبل حصول عملية الامتصاص ، ولما كان دواء أسبرين من الأدوية الحامضية ، فان ذوبانه يكون أفضل في الوسط القاعدي .
v دواء كيتوكونازول مع مضادات الحموضة . ( ketoconazole – Antacids )
إن الوسط الحامضي مطلوب أثناء أخذ دواء كيتوكونازول عن طريق الفم حتى نحصل على درجة عالية من الانحلال الدوائي Dissolusion )) ، ولهذا فان تخفيف حموضة العصارة الهضمية يقلل من امتصاص الدواء . ولهذا يجب أن تعطى الأدوية المقاومة للحموضة ( مثل صادات مستقبلات الهستامين (H2 ) كدواء سيميتيدين ، رانتيدين، والأدوية المضادة لمادة أستيل كولين ، ……..) بعد ساعتين من أخذ دواء كيتوكونازول .
v الأدوية المغلفة معويا و مضادات الحموضة ( Enteric coated drugs – Antacids ) .
إن بعض الأدوية عندما تؤخذ عن طريق الفم تؤذي المعدة مسببة هيجانا وتخريشا ممكن أن يؤدي الى الاقياء ( vomiting ) ، وللتغلب على هذه المشكلة فان الدواء يغلف أثناء تصنيعه بغلاف لا يذوب في المعدة ( الوسط الحامضي ) وانما يتحلل هذا الغلاف في الوسط القاعدي ( بعيدا عن المعدة ) . فإذا ما أعطي دواء يمنع أو يخفف من إفراز الحامض المعدي أثناء أخذ مثل هذه الأدوية المغلفة معويا ، فان وسط المعدة يصبح مناسبا لتحلل الغلاف مما ينتج عنه تحرر الدواء وإيذاء المعدة . ومن الأمثلة على الأدوية المغلفة معويا هو دواء بايسايكوديل ( bisacodyl ) وهو من الأدوية المسهلة .

2_ التداخلات الدوائية الناتجة عن تكوين مركبات معقدة . (Complexation ) :
بعض الأدوية تتحد مع مركبات أو بعض العناصر وخصوصا الثقيلة منها ، مكونة مركبات معقدة ضعيفة أو عديمة الامتصاص عن طريق القناة الهضمية ، والنتيجة هي عدم الاستفادة من المعالجة ، وللتغلب أو الحد من هذا النوع من التداخلات الدوائية هو جعل فترة زمنية مقبولة بين الدواء المعطى والمركبات الأخرى التي تؤثر على امتصاصه . ومن الأمثلة على هذا النوع من التداخلات هي :
¨ دواء تتراسيكلين و المعادن الثقيلة ( Tetracyclin – heavy metals ) .
عند إعطاء دواء تتراسيكلين بوجود إحدى العناصر الثقيلة ( كالكالسيوم ، الحديد ، الألمنيوم ، …. التي يكون مصدرها عادة المواد الغذائية أو المستحضرات الصيدلانية التي تحتوي على فيتامينات ومعادن ، أو مضادات الحموضة المحتوية على هيدروكسيد الألمنيوم والمغنيسيوم ) ، فانها تتحد مع دواء تتراسيكلين منتجة معقدات ضعيفة الامتصاص مسببة انخفاضا واضحا في كمية تتراسيكلين الممتصة . حتى الأدوية المشتقة من دواء تتراسيكلين مثل دواء دوكسي سايكلين ( Doxycycline ) ، و دواء ماينوسايكلين ( Minocycline )، إذا أخذت مع إحدى هذه المعادن فسوف يقل امتصاصها ايضا ولكن بدرجة أقل . كذلك يجب الابتعاد عن أخذ المستحضرات الدوائية طويلة المفعول التي تحتوي على احدى هذه المعادن أثناء المعالجة بدواء تتراسيكلين أو مشتقاته .
¨ دواء كولستيرامين و دواء كولستبول ( Cholestyramine – Colestipol ) .
دواء كولستيرامين و دواء كولستبول عبارة عن مركبات راتنجية ( Resins )، لا تمتص عن طريق الجهاز الهضمي . تقوم بالارتباط بالأدوية الموجودة في القناة الهضمية مانعة أو مقللة من امتصاصها ، ومن بين الأدوية التي يتأثر امتصاصها بوجود دواء كولستيرامين و / أو دواء كولستبول هي : هرمونات الغدة الدرقية ، وارفارين ، جلايكوسيدات القلب (Cardiac glycosides)، ومجموعة أدوية ثيازايد المدرة للبول . كما أن أخذ دواء كولستيرامين لفترة طويلة يقلل من امتصاص الفيتامينات الذائبة في الدهون مثل ( vitamin K). وبسبب ارتباط دواء كولستيرامين و دواء كولستبول بالأدوية والملوثات البيئية فانهما يستخدمان في حالات التسمم ببعض الأدوية مثل جلايكوسيدات القلب والمركبات العضوية الهالوجينية .
¨ دواء بنسيلامين والمعادن الثقيلة ( Penicillamine – Metals ).
أملاح الألمنيوم والحديد تكونان مخالب ( chelations) مع دواء بنسيلامين – كما هو الحال مع دواء تتراسيكلين – مما ينتج عن ذلك تقليل كمية الدواء الممتصة . ولذلك يجب أن تكون هناك فترة زمنية تفصل بينهما .
1- التداخلات الدوائية الناتجة عن حدوث عملية الادمصاص ( Adsorption ).
ü الأدوية المقاومة للإسهال والتي تحتوي على خليط من كائولين و بكتين ( kaolin – pectin mixture ).
من المتعارف عليه بأن مادتي كائولين و بكتين لهما القدرة على ادمصاص المركبات السامة التي تسبب الاسهال ، ومن الممكن كذلك أن تقوم بادمصاص بعض الأدوية التي تعطى معها في نفس الوقت ، مما يؤدي إلى قلة توافرها الحيوي وبالتالي فقدان القيمة العلاجية التي من اجلها أعطيت ، ومن هذه الأدوية : دواء لينكومايسين ، تتراسيكلين ، و دواء ديجوكسين .
ü لقد لوحظ أيضا ظاهرة الادمصاص عند أخذ أدوية مضادات الحموضة المحتوية على هيدروكسيد الألمنيوم وماغنيسيوم تراي سيليكيت ( magnesium trisilicte -aluminum hydroxide )، والمتمثلة في قلة امتصاص أدوية مثل : كلوربرومازين ، بسبب ادمصاص الدواء من قبل التركيب الهلامي لهذا النوع من مضادات الحموضة .
2- التداخلات الناتجة عن تغيير حركة الجهاز الهضمي ومعدل تفريغ مكوناته .
( Alteration of motility / Rate of gastric emptying )
من المعروف أن امتصاص معظم الأدوية المتناولة عن طريق الفم يتم من خلال الأمعاء الدقيقة للجهاز الهضمي، وعليه فان معدل تفريغ المعدة لمحتوياتها تعتبر من العوامل الرئيسية التي تحدد وتتحكم في مدى ومعدل امتصاص الأدوية، ولهذا فإذا كان معدل تفريغ المعدة بطيء لأي سبب من الأسباب فان هذا يعنى أن الدواء يمكث فترة أطول في المعدة مما يؤخر وصوله إلى الأمعاء وبالتالي يؤخر من أو يقلل امتصاصه . هذا من جهة ، ومن جهة أخرى في حالة كون التفريغ المعدي سريعاً فمن الممكن أن يقلل من امتصاص الأمعاء للدواء عن طريق تقليل وقت التصاق الدواء بجدران الأمعاء المسؤولة عن عملية الامتصاص. على فرض أن حركة الأمعاء الدودية لم تتغير . ويعتبر الدواء والطعام من بين المسببات التي تؤثر على حركة وتفريغ مكونات القناة الهضمية ، والأمثلة التالية تبين بعض التداخلات الدوائية الناتجة عن ذلك :
1) الأدوية التي تزيد حركة الجهاز الهضمي .
المسهلات ( Cathartics ) .
الأدوية المسهلة ، عن طريق زيادتها لحركة الجهاز الهضمي ، يمكن أن تزيد معدل مرور الأدوية المتناولة مع المسهلات عبر الجهاز الهضمي مما ينتج عنه قلة امتصاصها وخصوصا إذا كان الدواء المتناول يمتص ببطئ ويحتاج إلى وقت أطول في الجهاز الهضمي لتكتمل عملية امتصاصه ، أو كأن يكون الدواء له منطقة امتصاص محددة في الجهاز الهضمي . وهذا ينطبق كذلك على الأدوية المغلفة معويا و الأدوية طويلة المفعول .
الأدوية التي تنتمي إلى مجموعة الأدوية المحركة للجهاز الهضمي ( Gastrokinetics drugs)تزيد من حركة الجهاز الهضمي مثل ميتوكلوبرامايد ( metoclopramide ) مما ينتج عنه عدم انتظام في امتصاص الأدوية المعطاه ، بسبب زيادته معدل التفريغ المعدي ، فلقد لوحظ زيادة معدل امتصاص دواء باراسيتامول ، ودواء تتراسيكلين ، ودواء ليفو-دوبا إذا أخذت مع دواء ميتوكلوبرامايد .
هناك بعض الأدوية التي تزيد من إنتاج الأملاح الصفراوية ( bile acids ) وبالتالي زيادة حركة الأمعاء الدودية ، مما يؤدي إلى تقليل وقت التصاق الأدوية بمكان امتصاصها . من الأدوية التي تزيد إنتاج الأملاح الصفراوية دواء فينوباربيتال الذي بدوره يقلل من امتصاص دواء جريزوفولفين ( griseofulvin ) التي تتم من المنطقة العلوية للجهاز الهضمي .
2 ) الأدوية التي تقلل من حركة الجهاز الهضمي .
الأدوية المضادة للاستيل كولين ( Anticholinergics ).
الأدوية الصادة أو المانعة لمادة استيل كولين تقلل من حركة الجهاز الهضمي ، وعليه فان امتصاص الأدوية التي تؤخذ مع الأدوية التي تقلل من حركة الجهاز الهضمي ، يمكن أن يؤدي إلى :
Ý. تقليل الامتصاص بسبب بطئ الحركة الدودية للجهاز الهضمي و تأخير تفريغ محتويات المعدة والذي بدوره يبطئ انحلال الدواء في العصارة الهضمية ، وقد يسرع هذا التأخر أيضا من عملية الاستقلاب الدوائي .
ب – زيادة الامتصاص بسبب مكوث الدواء في منطقة امتصاصه من الجهاز الهضمي لفترة طويلة.
يعتمد معدل امتصاص بعض الأدوية على سرعة التفريغ المعدي ، فلقد لوحظ تأخرا ملحوظا في امتصاص دواء أسيتومينوفين عند أخذه مع دواء بروبانثيلين ( propantheline ) ، ذلك أن دواء بروبانثيلين يسبب تأخيرا في تفريغ محتويات المعدة إلى الأمعاء ، ولكن هذا التأخير في امتصاص دواء أسيتومينوفين لا يؤثر في النهاية على كميته الممتصة ، وأن مثل هذه التداخلات الدوائية قد لا تكون لها أهمية سريرية عند المرضى الذين يتناولون دواء أسيتومينوفين بشكل اعتيادي ، ولكن عندما تستدعي الحالة أخذ الدواء لإزالة ألم حاد خلال فترة زمنية قصيرة ، فان مثل هذه التداخلات الدوائية تكون لها أهمية سريرية .
5) التداخلات الدوائية الناتجة عن تعطيل أو تقليل فعالية الانزيمات والبكتيريا المستوطنة في الجهاز الهضمي .
حمض الفوليك – دواء فينايتون (folic acid – phenytoin )
حمض الفوليك يوجد عادة في المصادر الغذائية على شكل( polyglutamates ) ضعيف الامتصاص ، وحتى يكون أكثر قابلية للامتصاص فانه يتحول الى شكل ( monoglutamate) عن طريق الانزيم الرابط( conjugate enzyme ) الموجود في الأمعاء .لقد تم تسجيل عدد من حالات فقر الدم الناتجة عن نقص حمض الفوليك لدى عدد من المرضى الذين يأخذون دواء فينايتون ، وكان السبب المقترح لهذه الظاهرة هو أن الأدوية المضادة للصرع تسبب تثبيطا للأنزيم الرابط ، ولكن هذا السبب لم يؤكد بعد حيث يمكن أن تكون هناك آليات أخرى أكثر أهمية تتعلق بنقص حمض الفوليك الناتج عن دواء فينايتون . عند إعطاء جرعات إضافية من حمض الفوليك لتعويض النقص الحاصل لوحظ ازدياد تكرار نوبات الصرع لدى المرضى الأمر الذي قاد الباحثين للأستنتاج بأن حمض الفوليك يزيد من معدل استقلاب دواء فينايتون وبالتالي نقصان تركيزه في الدم . لا زال الجدل قائما حول العلاقة ما بين حمض الفوليك و دواء فينايتون وبقيت الكثير من التساؤلات بحاجة إلى إجابات فيما يتعلق باستخدام الدوائين معا .
الفيتامينات و موانع الحمل الفموية . ( vitamins – oral contraceptves )
العديد من الدراسات أشارت إلى أن استخدام موانع الحمل الفموية يؤدي إلى نقص في بعض الفيتامينات وخصوصا فيتامين حمض الفوليك ، فيتامين ب 12 ، فيتامين ب6 ، وفيتامين ج . ولهذا ينصح إعطاء النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الفموية مستحضرات فيتامينات ومعادن . ولكن الاهتمام انصب على علاقة حمض الفوليك بالانزيم الرابط .

(Effects of cigarette smoking on pharmacokinetic parameters)

المقصود بالمفهوم الصيدلاني معايير الحركة الدوائية هي تلك العمليات الحيوية التي يقوم بها الجسم على الدواء أثناء أخذه ، وهي أربع عمليات أساسية : امتصاص الجسم للدواء من منطقة اعطائه ، وتوزيعه على أنسجة الجسم ، واجراء عمليات الاستقلاب المختلفة على الدواء – والتي تحدث بشكل أساسي في الكبد – تمهيدا لطرحه من الجسم ، وأخيرا ابعاد الدواء من الجسم عن طريق طرحه ، حيث يكون للكلى الدور الرئيسي في عملية طرح الدواء ومخلفاته من الجسم .

وهذه العمليات الحيوية هي التي تحدد زمن بقاء الدواء في الجسم ، وأن أي تأثير على هذه العوامل يؤدي الى خلل في زمن بقاء الدواء في الجسم سلبا أو ايجابا ، والأمر يصبح أكثر خطورة عند الحديث عن أدوية تتأثر فعاليتها الدوائية بأي نقصان أو زيادة في تركيزها في الدم ، ومثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية ذات النوافذ العلاجية الضيقة ( Narrow therapeutic window ) مثل دواء ثيوفيلين ( theophylline ) ، وداء ديجوكسين ( digoxin ) ودواء فينايتون ( phenytoin ) وغيرها .

فاذا نقص معدل الاستقلاب مثلا ، يحدث تراكم للدواء في الجسم وتظهر الأعراض السامة على المريض بسرعة ويلزم تخفيض الجرعة، أو أن يزيد معدل طرحها فان فعاليتها تقل ويلزم زيادة الجرعة ، هذه التأثيرلت قد يكون مصدرها تغير فسيولوجي كما هو الحال في بعض الأمراض وخصوصا تلك التي تصيب الكلى والكبد ، أو أخذ أكثر من دواء في وقت متزامن يؤدي الى أن يتأثير كل منهما على الآخر ، أو قد تتأثر المعايير الحركية للدواء عن طريق وجود الطعام ، وغيرها من عوامل أخرى .

يؤثر التدخين على معايير الحركية الدوائية لزيادة عدد المدخنين ولما يحتويه على أكثر من ( 4 ) آلاف مركب ، وخصوصا المركبات الهيدروكربونية العطرية متعددة الحلقات ( Polyaromatic hydrocarbons ) والتي تنتج من الاحتراق غير المكتمل أثناء عملية التدخين مثل مركب بنزوبايرين ( 3, 4- benzopyrene ) ومركب بنزوفلورين ( 3,4- benzofluorene ) ومركب أنثراسين ( anthracine ) ،وفلورانثين ( fluoranthene ) ، ومركب بايرين ( pyrene ) ومركب كرايزين ( chrysene ) .

هذه المركبات وجد بأنها تشجع فعالية الأنزيمات الاستقلابية ، ولقد لوحظ بأن النيكوتين يشجع استقلاب نفسه ، من خلال دراسات أجريت على أشخاص مدخنين وغير مدخنين ، حيث خلصت الدراسات الى قصر فترة نصف عمر النيكوتين في الأشخاص المدخنين مقارنة بغير المدخنين .

ولكن بالرغم من هذه النتائج يبقى النيكوتين محفّزا ضعيفا مقارنة بالمركبات الهيدروكربونية العطرية سالفة الذكر والتي تعتبر محفزا قويا وتبقى في أنسجة الجسم لفترة زمنية طويلة بسبب ما تملكه من درجة عالية من الذوبان في الدهون .

ليست جميع مكونات التبغ محفّزة للانزيمات المسؤولة عن استقلاب المواد الكيميائية ومنها الأدوية ، لكن في الحقيقة فان بعضا من هذه المكونات يثبط نشاط الانزيمات ، ولكن التأثير الغالب للتدخين هو التحفيز الانزيمي والذي ينتج عنه زيادة في معدل الاستقلاب الدوائي .

بعض الدراسات أشارت الى أن التدخين يزيد من معدل استقلاب الأدوية التالية

( imipramine, mepromate, oestrogens, pentazocine, phenylbutazone, theophylline and warfarine )

وقد يعاكس النيكوتين فعل أدوية مثل مدرات البول ، كدواء فيوروسيمايد ( furosemide ) بسبب قدرة النيكوتين على زيادة افراز هرمون المضاد للتبول ( antidiuretic hormone, ADH ) ، لكن وجد عند المدخنين لفترات طويلة أن هذا الأثر ضعيف ، ربما بسبب تكيّف الجسم مع مادة النيكوتين وما يتبعه من زيادة افراز هرمون المضاد للتبول .

أشارت بعض دراسات الى أن التدخين يقلل من امتصاص الانسولين ( insulin ) والذي يعطى عن طريق الجلد ، وأن المدخنين المصابون بالسكري يحتاجون الى زيادة في جرعة الانسولين ما بين ( 15 – 20 ) % مقارنة بغير المدخنين ، في حين أن دراسات أخرى لم تكشف عن تأثير ملحوظ .

هناك علاقة ما بين التدخين وقلة تحمل الألم ( pain tolerance ) ، وهذا يتطلب زيادة جرعات المسكنات مثل المورفين، البيثيدين، ودواء بروبوكسيفين (dextropropoxyphene ) ، وقد يكون أحد العوامل في زيادة الجرعات هو دور التبغ في التسريع الاستقلابي لمثل هذه الدوية . وهناك دراسات حول هذا الموضوع تجرى قد تغير من هذه الحقائق أو تزيد ، وخصوصا الى أن مثل هذه الدراسات أجريت على أدوية محدودة وعلى عدد محدود من المرضى ، وعلى الباحث المهتم أن يتابع مثل هذه الأوراق العلمية المتجددة .

تاثير التدخين على آلية فعل الأدوية عن طريق احداث خلل فسيولوجي (Effect of cigarette smoking on clinical pharmacodynamics)

كما هو الحال في تأثير التدخين على الحركة الدوائية من شح في الأوراق العلمية ، نجد أيضا شحا في الدراسات المتعلقة بتأثير التدخين على فسيولوجيا أعضاء الجسم المختلفة وعلاقتها بالتاثير الدوائي على ذلك العضو ، والأمر بحاجة الى مزيد من الدراسات التي تبحث في هذا الأمر ، على أننا نقدم للقاريء الكريم بعض ما وقع تحت ايدينا حول هذا الموضوع .

– الجهاز القلبي الوعائي ( Cardiovascular system )

التدخين كما أشرنا له علاقة بتنبيه الجهاز العصبي الودي والذي يؤدي الى رفع ضغط الدم ( رفع التوتر الشرياني ) من ( 5 – 10 ) ملم زئبقي ، وزيادة في معدل ضربات القلب ( 10 – 20 ضربة / دقيقة ) ، وبالتالي زيادة في نتاج القلب . هذه التغيرات تعزى الى تأثير النيكوتين ، ذلك أن اعطائه لعدد من المتطوعين الأصحاء بالحقن الوريدي البطيء وبكميات محسوبة اعتمادا على وزن الجسم ولفترة زمنية محسوبة أيضا أدى الى ملاحظة هذه التغيرات .

ويساعد النيكوتين على زيادة تركيز الهرمون المضاد للتبول ( vassopresine , ADH ) ، الذي يقوم يقو م برفع التوتر الشرياني لتأثيرة القابض للأوردة الدموية ، ولكن هذه العلاقة بحاجة الى المزيد من الدراسة والبحث . كما أن النيكوتين يعمل على تحرر مادة نور-أدرينالين ومادة أدرينالين والنتيجة هي رفع ضغط الدم كما أشرنا الى ذلك من قبل .

النقطة المهمة في هذا الموضوع أن الدراسات لم تول اهتماما بفاعلية الأدوية المستخدمة في علاج ارتفاع ضغط الدم وربطها بعادة التدخين وعلى الدراسات المستقبلية أن تبحث في الجرعات الثابتة التي تسيطر على ارتفاع ضغط الدم بوجود التدخين واذا كان هناك تعديل في الجرعات عليها أن تجد السبب الحقيقي ، كأن يكون للتدخين دور في تسريع استقلاب مثل هذه الأدوية وبالتالي رفع الجرعة ، أو معاكسة فعاليتها عن طريق رفع تركيز بعض المواد الأصيلة في الجسم عن طريق التدخين والتي لها دور في رفع ضغط الدم ، وهنا يلزم تقليل الجرعة ، الخ .

قد يعاني بعض أمراض القلب وخصوصا ارتفلع ضغط الدم من ارتفاع دهون الدم ، والذي يشكل صعوبة في اختيار أدوية ضغط مثل صادات مستقبلات بيتا ( beta – blockers ) وبعض مدرات البول مثل مجموعة ( thiazides ) ، لأن مثل هذه المجموعات ترفع من دهون الدم .

اضافة الى دور التدخين في التأثير السلبي على فسيولوجيا دهون الجسم وينصح بوقف التدخين أثناء المعالجة ، ولقد وجد بان هناك ارتفاع في كوليسترول الدم بعد اعطاء جرعات من النيكوتين للقردة عن طريق الفم ولمدة ( 24 ) شهرا ، وانخفاضا في بروتينات الدهن قليلة الكثافة ( low density lipoprotein , LDL ) ، المهم في تقليل تزكيز الكوليسترول في الدم .

وبناء على زيادة مخاطر تصلب الشرايين الذي يسببه التدخين فلا بد من تعديل جرعات الأدوية الخافضة لدهون الجسم ، وخصوصا تلك التي تستقلب عن طريق الكبد واجراء دراسات عليها.

– الهرمونات .

يعمل التدخين على رفع تركيز الأدرينالين والكورتيزول في الدم مما يزيد من مستوى السكر في الدم ، وهذا يؤدي الى صعوبة السيطرة على نسبة سكر الدم في مرضى السكري الذين بأخذون الانسولين أو أقراص خافضات السكر الفموية .

ومن جهة أخرى فان تركيز الانسولين يتأثر بشكل مباشر بالتدخين ، حيث لوحظ عند اعطاء الفئران ( 12 ملغم ) نيكوتين بأن تركيز الانسولين يقل بشكل ملحوظ ويكون واضحا بعد الاسبوع من اعطاء الانسولين ، هذه النتائج تتعدى السيطرة على السكري الى حقيقة وهي أن قلة الانسولين في الدم تزيد من مستوى الدهون في الدم فتزيد خطورة الاصابة بتصلب الشرايين ، وعلاوة على هذا ، فان قلة مستوى الانسولين في الدم تؤدي الى ايجاد النفور ( aversion ) والعزوف عن الأطعمة حلوة المذاق ، مثلما أن ارتفاع مستوى الانسولين في الدم يؤدي الى ولع بالمأكولات حلوة المذاق وهذا قد يؤدي الى تأثير سلبي في السيطرة على وزن الجسم .

تاثير التدخين على الشهية تجاه الطعام .

من الملاحظ بأن المدخنين تقل أوزانهم عن غير المدخنين لنفس العمر ، وأن المدخن المزمن يزيد وزنه عند اقلاعه عن التدخين .

ان قلة مستوى انسولين الدم الناتج عن التدخين لا يسبب فقط عزوف النفس عن الأطعمة حلوة المذاق ، بل أيضا زيادة العمليات الأيضية ( الهدم ) ( mtabolism ) وما يتبعها من استهلاك الطاقة ، وهذا ما يظهر فعلا على المدخنين وينعكس عليهم سلبا بقلة الوزن .

ولهذا فان الأدوية الكابحة للشهية والمستخدمة بغرض تقليل الوزن يمكن أن تجد لها مؤازرا ومعينا على فعلها لدى المدخنين . ان ايقاف التدخين يساعد على زيادة الوزن ، في حين أنه لا يمكن أن تكون هناك اسباب تدعو الى استمرار التدخين بقصد تخفيف الوزن الزائد.

– تأثير التدخين على مركبات البروستاجلاندين ( prostaglandins )

مركبات البروستاجلاندين عبارة عن مركبات أصيلة متعددة في الجسم مشتقة من أحماض أمينيةغير مشبعة تحتوي على (20 ) ذرة كربون من ضمنها حلقة خماسية ، وأن لها تأثيرات دوائية متعددة تحدثها في الجسم ، ويمكن لأي نسيج في الجسم أن يصنع مثل هذه المركبات تحت تأثير المنبهات ( stimuli ) ، ولقد وجد بأن تثبيط تصنيعها هو الأساس في عمل الأدوية المضادة للروماتيزم في تخفيف الألم ، مثل دواء اسبرين وباقي الأدوية التي تنتمي الى مجموعة الأدوية غير الستروئيدية المضادة للالتهابات الرماتيزية ( non – steroidal anti – inflammatory drugs , NSAID ) .

لوحظ بان التدخين له تأثير سلبي على تصنيع هذه المركبات في الجسم ، حيث أشارت بعض الدراسات بأن التدخين يقلل من كمياتها في الجسم ،وعلى ضوء مثل هذه النتائج فان تساؤلات تظهر تتعلق باستخدام الأدوية المضادة للروماتيزم ( anti- inflammatory drugs ) والتي تخفف الآلام عن طريق تثبيط مركبات البروستاجلاندين ، ويجب أن تكون هناك دراسات مستقبلية تحدد علاقة تأثير التدخين وهذه الأدوية .

التدخين والأدوية النفسية :

يمتاز النيكوتين بأنه مادة نفسية سهلة العبور عبر الحاجز الدموي الدماغي ( blood – brain barrier,BBB) والوصول الى الدماغ ، وله علاقة بتأثيرات مهدئة ومرخي انتقائي للعضلات الهيكلية ( skeletal muscle ) ، وهذا قد يؤثر على الفعل الدوائي للأدوية المهدئة أو المرخية للعضلات الموصوفة للشخص المدخن أو مع علكة النيكوتين المستخدمة للتوقف عن التدخين ، ولحد الآن لا توجد دراسات كافية تجيب عن التساؤلات المتعلقة بهذا الموضوع .

ان التغيرات في معايير الحركة الدوائية التي يحدثها التدخين لم تمتد ولم تواكب الكم الهائل من الأدوية المستخدمة سريريا ، وأن عدد الأدوية التي أجريت عليها الدراسات التي تبين تأثير التدخين على حركتها الدوائية في الجسم قليلة جدا .

الأمر الذي أوجد تساؤلات عديدة بدون اجابات ، وخصوصا تلك الأدوية التي تمتاز بنوافذ علاجية ضيقة ( narrow therapeutic window ) مثل دواء ديجوكسين ( digoxin ) ، ليثيوم ( lithium ) ، و دواء بروكين أمايد ( procainamide ) . يجب أن يكون الاهتمام منصبا على نصيحة المريض بترك عادة التدخين لتقليل تأثيرات التدخين على فعالية الأدوية .

– يوجد دراسات مستفيضة في هذا المجال أجريت على الماعز والابقار، اضافة الى الدراسات على الانسان والتي كانت محدودة لامهات كن يأخذن الدواء تحت اشراف طبي ، ومثل هذه الحالات كانت تجرى الدراسات عليها فقط ، بسبب القوانين التي تمنع اجراء مثل هذه الدراسات على الام ورضيعها.

– يتم قياس تركيز كمية الدواء في حليب الام ( m ) M: milk، ويتم قياس كميته في بلازما الام ( p ) p: Plasma . وتحسب نسبة ( m/p ) ، فاذا كانت قبمتا تقترب من الواحد صحيح ، نقول بأن الدواء يتوزع بشكل متساوي في دم وحليب الام ، وأكثر من واحد صحيح يكون تركيز الدواء في الحليب أكثر من تركيزه في دم الام ، وأقل من واحد صحيح يكون تركيز الدواء في الدم أكثر منه في الحليب.

– ان تعيين نسبة ( m / p ) تعتبر من احدى المرتكزات المهمة لاخذ فكرة عن مدى توزيع الدواء في حليب الام وبالتالي تقدير كمية الدواء التي سوف تصل الى الطفل.

– انطلاقا من الصورة العامة حول توزيع الدواء في حليب الام فان هناك جملة من التوصيات والارشادات والتوجيهات التي يمكن ان تتضح فيما يتعلق باستخدام الادوية أثناء فترة الرضاعة الطبيعية ،

وهي :

1- يجب عدم صرف أو اعطاء الدواء للأم المرضع الا ذا كان الدواء لازماً، وان اعطاءه يكون بعد معاينة درجة الخطر والفائدة بالنسبة للأم والطفل .

2- الأدوية المعروفة بخطورتها لدى الكبار يجب عدم اعطائها للأم المرضع، واذا كان لابد من اعطاء الدواء، فيجب وقف الرضاعة .

3- في حالة المعالجة لوقت قصير، أو استخدام دواء لجرعة واحدة فقط، ينصح بوقف الرضاعة لحين انتهاء فترة المعالجة، أو اختفاء الدواء من الجسم، ويستخرج الحليب يدوياً للمحافظة على انتاج الحليب ( وهذا الحليب لا يعطى للطفل بسبب احتوائه على الدواء ) .

4- يجب أن يكون اختيار المعالجة يضمن وصول أقل كمية من الدواء الى الطفل، وذلك عن طريق :

أ – تجنب الرضاعة في الوقت الذي يكون تركيز الدواء في جسم الأم عالياً، وهذا يكون عادة من (1/2 – 2 ) ساعة بعد أخذ الأم للجرعة الفموية، ولهذا يفضل أخذ الدواء المعطى للأم بعد الرضاعة مباشرة، لأن هذا سوف ينتج عنه نزول الدواء الى أدنى مستوى عند وقت الرضعة اللاحقة.

ب- الابتعاد عن اعطاء الأم المرضع الأدوية ذات المفعول الطويل، والاستعاضة عنها بذات النصف العمري القصير .

جـ- انتقاء طرق العلاج المناسبة اثناء فترة الرضاعة الطبيعية، فمثلاً اعطاء موسعات القصبات الهوائية بشكل خلالات هوائية عن طريق الرئتين أفضل من اعطاءها عن طريق الفم . واعطاء أقل الجرعات (جرعة كل 12 ساعة، أفضل من جرعة كل 6 ساعات).

إن معرفة توزيع الجسم للدواء تعتبر نقطة مهمة لاختيار الدواء المعطى وتحديد جرعته. إن توزيع معظم الأدوية في الجسم يتأثر بعدة عوامل مختلفة ويكون مرتبطاً بالفئات العمرية للإنسان، ومن هذه العوامل ما يتعلق بالدواء نفسه والمتمثلة بخصائصه الفيزيائية والكيميائية، إضافة إلى درجة ارتباط الدواء بالبروتينات وحجم سوائل وانسجة الجسم ، معدل ضخ القلب، ومعدل جريان الدم إلى مناطق الجسم المختلفة، ونفاذية الأغشية البيولوجية المختلفة للدواء . يتم توزيع الدواء في الجسم بعد امتصاصه عن طريق الدورة الدموية . ومن المعروف أن حجم الدم عند الإنسان البالغ متوسط العمر هو 6 لتر، وهذا لحجم يضخ عن طريق القلب إلى جميع أجزاء الجسم كل دقيقة حاملاً معه الدواء الممتص .
تعبر جميع الأدوية تقريباً بسهولة الشعيرات الدموية حيث يتم انتقال بعضها إلى خارج الحيز الوعائي القلبي والذي يطلق عليه ( Extracellular Space ) ، وأن الشعيرات الدموية – عدا تلك الموجودة في الدماغ – تقوم بعملية الترشيح (Filtration ) مقارنة بالأغشية الدهنية من حيث الخاصية النفاذية ، فالأدوية التي يكون أوزانها الجزيئية من 500 إلى 600 تنفذ بسرعة من حيز النظام الوعائي القلبي (Vascular System ) إلى حيز السائل الخارجي الذي تسبح فيه الخلايا (Interstitial Fluid Bathing the cells ) ، بعض سوائل الجسم يمكن أن تكون نوعاً ما غير قابلة لدخول الأدوية فيها من مجرى الدم، وهذه السوائل تشمل سائل الحبل الشوكي المخي (Cerebrospinal Fluid CSF ) وإفرازات القصبات الهوائية ( Bromchial Secretions ) والسائل المحيط بالقلب ( Pericardial Fluid ) وسائل المنطقة الوسطى للأذن ( Middle Ear Fluid ) إلا أن حدوث الالتهابات في أغشية هذه المناطق من الجسم تزيد من نفاذية الأدوية لها .

يعتمد تركيز الدواء في سوائل الجسم أيضاً على درجة ارتباط الدواء في ذلك السائل، لذلك نجد بأن سوائل الحبل الشوكي المخي وسائل اللعاب تفتقر إلى وجود البروتينات التي ترتبط بها الأدوية، ولذلك فان تركيز الأدوية فيها يكون قليلاً وأن تركيز الأدوية بشكل عام في السوائل الخارجية بالنسبة لسائل الجهاز الوعائي القلبي يكون قليلاً لأن تركيز بروتينات الألبيومين فيها يكون أقل من تركيزه في البلازما .
أما التوزيع الخلوي للأدوية ( Cellular Distribution ) بمعنى انتقال الأدوية داخل الخلايا فهذا يعتمد على عوامل مختلفة تتفق مع العوامل التي تؤثر على امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي، ولهذا فان الأدوية ذات الأوزان الجزئية الواطئة ، والذوابة في الماء إضافة إلى الكهارل ( electrolytes ) فإنها تنفذ بسهولة عبر القنوات ( الثقوب ) المائية في جدار الخلية، في حين أن الأدوية الذوابة في الدهون تخترق الجدار الخلوي نفسه بينما الأدوية المتوسطة في الأوزان الجزئية ( من 50 فأكثر ) ، والذوابة في الماء لا تنفذ بسهولة داخل الخلية عن طريق الغشاء الخلوي إلا إذا كان هناك آليات نقل خاصة ( Special Trarsport Mechanisms ) .

أما فيما يتعلق بتوزيع الدواء في الجهاز العصبي المركزي ، فان الشعيرات الدموية الموجودة في الدماغ لها خاصية نفاذية تختلف عن باقي الشعيرات الموجودة في أجزاء الجسم الأخرى لكونها تمتلك طبقة خلوية تجعلها أقل نفاذية للمواد الذائبة في الماء . هذه الطبقة من الخلايا هي التي تعرف بالحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier ) ، وأن عبور الأدوية إلى الدماغ يعتمد على درجة تأين ذلك الدواء في البلازما وعلى ذائبيته في الدهون. فمثلاً دواء ثيوبنتال (Thiopental ) يصل إلى الدماغ بسرعة بعد إعطائه مقارنة بدواء له درجة عالية في الذوبان في الماء مثل باربيتال (Barbital ) والذي يصل إلى الجهاز العصبي المركزي بمعدل أقل مقارنة بالثيوبنتال . إلا أنه في حالة الالتهابات التي تصيب الجهاز العصبي المركزي فان نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للأدوية تزداد .

يعتبر جريان الدم ( Blood Flow ) أحد العوامل المهمة في تحديد مدى توزيع معظم الأدوية، كذلك نلاحظ أن التوزيع يتم بسرعة إلى مناطق الكلى، الكبد ، القلب والدماغ بحكم أنها الأكثر تروية بالدم مقارنة بأعضاء أخرى تزود بالدم بدرجة قليلة مثل العضلات الهيكلية ( Skeletal Muscle ) والأنسجة الدهنية (Adipose Tissue ) .

إن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم يشكل عاملا مهما في حدوث التداخلات الدوائية حيث أن ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما يعتمد على الكمية المتوفرة للبروتينات التي ترتبط بها الأدوية وعلى درجة الارتباط بين الدواء والبروتين ، وعلى عدد مناطق الارتباط المتوفرة في البروتينات ووجود حالات مرضية أو مركبات داخلية والتي ممكن أن تؤثر على درجة الارتباط ما بين البروتينات والدواء . وحدوث التداخلات الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم تنتج عندما يتم أخذ دواء بوجود دواء آخر لهما القدرة على الارتباط بالبروتينات ، هذا الارتباط إما أن يكون على مناطق متشابهة على البروتين ، وفي هذه الحالة فان الدواء الذي له درجة ارتباط أعلى سوف يحل محل الدواء الذي له درجة ارتباط أقل مما يزيد من تركيز الجزء غير المرتبط ( الحر ) للدواء المزاح وهذا هو الجزء الذي يعطي الفعالية الدوائية وقد يصل إلى مستوى تظهر معه علاماته السامة ، كما أن الجزء الحر من الدواء هو فقط الذي يكون عرضة للاستقلاب الدوائي وطرحه من الجسم . وهذا النوع من التداخلات الدوائية يطلق عليه الإزاحة التنافسية ( Competitive displacement ) .
أما إذا كان للدوائين مناطق ارتباط مختلفة على البروتين بحيث يؤثر كل دواء على الخاصية الارتباطية للدواء الآخر فان هذا النوع من التداخلات يطلق عليه الإزاحة غير التنافسية ( noncompetitive displacement ) . يجب أن يفهم بأن الدواء يكون في الجسم جزء منه مرتبط بالبروتينات ( غير الحر ) والجزء الآخر غير مرتبط ( حر ) وأن الجزء الحر هو الذي يعطي الفعالية الدوائية وهو الذي تجرى عليه عملية الاستقلاب والطرح من قبل الجسم ، وأن هناك توازنا ما بين الجزئين بحيث إذا قل تركيز الجزء الحر تم تحرر كمية من الدواء المرتبط حتى تحافظ على الاتزان وعلى الفعالية الدوائية المطلوبة .

وارتباط الدواء بالبروتينات يؤثر على توزيع وطرح الدواء، وان أهم بروتين موجود في الدم والذي يلعب دوراً أساسياً في الارتباط البروتيني الدوائي هو بروتين الألبيومين ( Albumine ) لأنه يشكل نصف مجموع بروتينات البلازما، وأنه يرتبط أساساً في الأدوية الحامضية الضعيفة والأدوية المتعادلة، أما الأدوية القاعدية الضعيفة (Weak Basic Drugs ) فترتبط ببروتين يسمى ( – Acid Glycoprotein ) أو ما يعرف بالأوروسوميوكويد (Orosomucoid ) ومن الأمثلة على الأدوية القاعدية هي : Lidocaine , Imipramine, Quinidine, Propranolol إضافة إلى وجود بروتينات خاصة مثل (الجلوبيولين ) للارتباط بالهرمونات الأستروئيدية ، والثايكروسين ، وفيتامين ب2 ولكنها قليلة الأهمية في مجالنا هذا .
لقد وجد بأن قوة ارتباط الأدوية الحامضية بالألبيومين تزداد – كما هو الحال في مستويات بروتينات البلازما الأخرى – منذ الولادة وحتى فترة الطفولة المبكرة وأنها لاتصل إلى درجة البالغين إلا بعد 10-12 شهراً من عمر الطفل، إضافة إلى ذلك وبالرغم من أن مستوى الألبيومين قد يصل إلي مستوى البالغين بفترات قليلة بعد الولادة، إلا أن مستوى الألبيومين في الدم يتناسب مع العمر الحملي والذي يعكس كلاً من الانتقال المشيمي ( Placental Transport ) والتصنيع الجنيني (Fetal Synthesis) ، والدراسات التي أجريت لتوضح الاختلاف في درجات الارتباط ما بين الدواء والبروتينات في بلازما الأطفال حديثي والولادة وفي بلازما البالغين لوحظ فرق كبير ما بين تراكيز الأدوية غير المرتبطة ( الحرة ) في دم الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالتراكيز عند البالغين لكثير من المجموعات الدوائية مثل مجموعة الأدوية المستخدمة ضد الصرع ( Phenytion, Phenobarbitone ) ومجموعة المضادات الحيوية ( Sulphonamides, Methicillin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol ) وكذلك الأمر لمجموعات الأدوية التالية : المسكنات، المهدئات، الأدوية النفسية وغيرها . وان هذا الاختلاف ظل ملحوظاً حتى بعد تعديل الجرعة على أساس مستوى البروتينات وتركيز الدواء .

خلصت الدراسات لوضع أربع آليات لتفسير الاختلاف في ارتباط الدواء بالبروتينات عند حديثي الولادة وعند البالغين وهذه الآليات هي :-

1 – ازاحة الدواء من مكان الارتباط عن طريق مادة البليروبين (Bilirubin ) في الدم.
2 – اختلاف في خصائص الارتباط بالألبيومين عند الأطفال والبالغين .
3 – اختلاف خصائص الارتباط لبروتينات الجلوبيولين ( Globulins ) .
4 – تدني خصائص الارتباط للألبيومين بسبب ارتباطه بالجلوبيولين في الأطفال حديثي الولادة .

إن مستويات البروتينات في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، أقل منه عند البالغين فهناك انخفاض حاد في مستوى (- Acid Glycoprotein ) وانخفاض في ارتباط الأدوية القاعدية بهذا البروتين إضافة إلى انخفاض مستوى الألبيومين وقلة درجة الارتباط به عند الأطفال حديثي الولادة .
والأمثلة التالية توضح بعض التداخلات الدوائية الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم :
v ازاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها بالألبيومين.
مادة البليروبين ( bilirubin ) هي إحدى المخلفات الناتجة عن تحطم كريات الدم الحمراء في الجسم ، ويكون جزء منها مرتبط بالألبيومين والجزء الآخر غير مرتبط حيث يكون عرضة للتحطم الانزيمي ومن ثم يتم طرحه من الجسم . ان ارتفاع نسبة البليروبين في الدم لأي سبب تؤدي للأصابة باليرقان النووي ( kernicterus ) وتتصف هذه الحالة بتآكل العقد العصبية القاعدية ( نوى الدماغ ) الموجودة في الحبل الشوكي والدماغ . وأن ارتفاع البليروبين يظهر عند الأطفال حديثي الولادة لعدم اكتمال الطرق الاستقلابية لديهم مما يؤدي إلى تراكم البليروبين في الدم وظهور حالة الاصفرار .
هناك بعض الأدوية المعروفة بقدرتها على إزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها مما يزيد من تركيز الجزء الحر ، ومن هذه الأدوية : أدوية سلفونامايد ( sulfonamides ) ، الأسبرين ، وإزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها لا تشكل أعراض سريرية تذكر إلا في حالة الأطفال الرضع وخصوصا إذا كانت الأم تتناول أدوية تظهر في حليبها ولها القدرة على ازاحة مادة البليروبين الأمر الذي قد يؤدي إلى ظهور حالة اليرقان النووي وخصوصا عند الأطفال غير مكتملي النمو .
v تقليل مستويات بروتين الألبيومين :
بما أن الكثير من الأدوية ترتبط بشكل عالي ببروتين الألبيومين فلا غرابة في أن انخفاض مستواه سوف يؤدي إلى تغير في توافر الدواء وبالتالي إلى تغير في فعاليته العلاجية . ولهذا فان ظهور الآثار الجانبية للأدوية تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم نقص في مستوى الألبيومين في الدم ( hypoalbuminemia ) ناتجة عن حالات مرضية مثل أمراض الكلى والكبد والجهاز الهضمي .
لقد وجد بأن الآثار الجانبية لدواء بردنيزون ( prednisone ) تتضاعف عند المرضى الذين يقل لديهم مستوى الألبيومين عن (2.5 غم / 100 مل) ، والذي يساعد في زيادة ظهور الآثار الجانبية هو المستقلب الفعال لدواء بردنيزون ألا وهو بردنيزولون ( prednisolone ) . ولقد وجد أيضا بأن الآثار الجانبية لدواء فينايتون ( phenytoin ) تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم انخفاض في مستوى الألبيومين في الدم ، الأمر الذي يزيد من تركيز الدواء الحر . بقي أن نشير إلى أن زيادة تركيز الدواء الحر قد ينشأ عن تغير نوعي في البروتينات التي ترتبط بالأدوية كنتيجة للإصابة ببعض الأمراض وليس نتيجة نقصان مستوى بروتينات الدم .
جدول رقم ( 3 ) يبين بعض الأمثلة على التداخلات الدوائية الناتجة عن إزاحة الأدوية من مكان ارتباطها .

إن كمية الزنك في حليب اللبأ يقدر بثمانية أضعاف الكمية الموجودة في الحليب العادي، و قد أجريت دراسات حول قياس كمية الزنك في حليب الأم، و سجلت القيم المختلفه التاليه:- (8)
– سجلت أعلى قيمة للزنك في اللبأ تقدر بأكثر من 2000 مايكروغرام لكل 100 مليليتر في حليب اللبأ .
– كانت هناك قيم حول 500 – 700 مايكروغرام /100 مليليتر في الأيام الأولى للرضاعة .
– دراسات أخرى سجلت 465 مايكروغرام /100 مليليتر في اليوم الثالث من الرضاعة نقصت إلى 45 مايكروغرام /100 مليليتر في نهاية السنه الأولى.
كما أنه وجد أن 532 مايكروغرام /100 مليليتر في اللبأ إنخفضت إلى 112 مايكروغرام /100 مليليتر في الشهر السابع من الرضاعه .
– وفي دراسة أجريت على 20 عينة حليب وجد أن 400 مايكروغرام /100 مليليتر من الزنك في حليب أم المرضع في الأسبوع الثاني إنخفضت إلى 130 ر في الأسبوع العاشر، إنخفضت ببطء إلى 48 مايكروغرام /100 مليليتر في نهاية الأسبوع السادس و الثلاثين من الرضاعه ( في نهاية الشهر التاسع تقريباً).
– كما وجد أن كمية الحليب من الزنك تكون أكثر في النساء اللواتي أرضعن من قبل .

إن الأهتمام بالدور الوظيفي لعنصر الزنك بدأ منذ زمن بعيد، ففي عام 1869 أثبت العالم رولين (Raulin) بأن عنصر الزنك ضروري لنمو الفطريات، و بعد حوالي 50 عاماً أي عام 1940 وجد بأن الزنك أحد مكونات أنزيم (Carbonic anahydrase) عندما تم عزل هذا الأنزيم في صورته النقية. بعد ذلك توالت الأبحاث و الدراسات حول هذا العنصر ووجد بأن لعنصر الزنك الوظائف الحيويه التالية :-
– يعد الزنك عنصراً ضرورياً لا غنى عنه لنشاط و فعل الكثير من الأنزيمات حتى أنه في غياب هذا العنصر تتوقف عمليات حيوية مهمة كثيرة مثل تصنيع الأحماض النوويه، و الوظائف الخلويه، إستقلاب البروتينات و الدهنيات و السكريات، حيث يكون الزنك مرتبط بهرمون الأنسولين و يخزن في جزر لانقرهانز في البنكرياس على شكل معقد، يتحررمنه الأنسولين عند الطلب.
– كما أنه مهم في عمليات إنقسام الخلايا بشكل عام و منها الخلايا المناعيه (الليمفوسايت) و الحيوانات المنويه ولذلك فإن تركيز الزنك يكون متوفر بكثره في غدة البروستات و يتدخل في معدل النمو و نضوج الأعضاء التناسليه لدى الإنسان .
– للزنك دور مهم في إلتئام الجروح، و له دور في إلتئام التقرحات الجلديه كماأن له دوراً في عملية تكلس العظام .
– كما أن له دوراً في المحافظه على مستوى حاستي الشم و الذوق، ذلك أنه يرتبط ببروتين اللعاب (جيستن) (Gustin) الذي له أهميه في حاسة الذوق .
من هنا ندرك أنه لاغرابة في أن نقص الزنك يؤدي إلى أعراض سريريه مختلفه و متباعده نظراً لأهمية الزنك الحيويه المختلفه، و من هذه الأعراض التي تظهر بسبب نقص هذا العنصر هي :-
– نقص القندية (Hypogonadism) أو ضعف وظائف الخصيه بسبب نقص عنصر الزنك مما يؤدي إلى إضمحلالها و عدم إنتاج حيوانات منويه كافيه و التأخير في نمو الأعضاء التناسليه فقد لوحظ أن الشباب الذكور في مناطق مصر و إيران صفات جنسيه ثانويه ضعيفة نتيجة للنقص في الزنك، إن أعراض التأخر الجنسي تظهر لدى النساء أيضاً .
– تأخر النمو الجسمي مما يؤدي إلى القزامه (Dwarfism) و تساقط الشعر و ظهور علامات الصلع (alopecia) .
– ظهور علامات إستشهاء الأطعمه التي لا تؤكل (الوحم) (Pica) مثل أكل الحديد، و الزجاج، و أقلام الرصاص،…) .
– ظهور علامات مرض (acrodermatitis entero pothica) والتي تتمثل بتقرحات و إحمرار الجلد، و ظهورها حول فتحة الفم والشرج و سقوط الشعر. كما وتظهر الإسهالات عند الأطفال بسبب عدم التمثيل الدهني وظهوره كما هو في الأمعاء (Steatorrhoea) لقلة نشاط الأنزيمات المسؤوله عن ذلك، كما يصاحب هذا أعراض سريريه في العيون و غيرها، هذه الأعراض تظهر جنباً إلى جنب مع ظهور العلامات الأخرى .

إن هذا المرض من الأمراض النادرة و التي تظهر خصوصاً عند الأطفال، الناتجه عن قلة كمية الزنك المتناوله أو بسبب أمراض وراثيه مانعه للإمتصاص .

و هناك أعراض سريريه أخرى ناتجه عن نقص الزنك مثل تغير شكل العظام وعدم وصول المعادن الضروريه لبناء العظام، و قله في عدد خلايا المليمفوسايت في الدوره الدموية مما يقلل من مقدرة الجسم المناعيه، كما يظهر في بعض حلات الأنيما، و غيرها ….