التصنيف: طب الصيدلة Pharmaco

(Effects of cigarette smoking on pharmacokinetic parameters)

المقصود بالمفهوم الصيدلاني معايير الحركة الدوائية هي تلك العمليات الحيوية التي يقوم بها الجسم على الدواء أثناء أخذه ، وهي أربع عمليات أساسية : امتصاص الجسم للدواء من منطقة اعطائه ، وتوزيعه على أنسجة الجسم ، واجراء عمليات الاستقلاب المختلفة على الدواء – والتي تحدث بشكل أساسي في الكبد – تمهيدا لطرحه من الجسم ، وأخيرا ابعاد الدواء من الجسم عن طريق طرحه ، حيث يكون للكلى الدور الرئيسي في عملية طرح الدواء ومخلفاته من الجسم .

وهذه العمليات الحيوية هي التي تحدد زمن بقاء الدواء في الجسم ، وأن أي تأثير على هذه العوامل يؤدي الى خلل في زمن بقاء الدواء في الجسم سلبا أو ايجابا ، والأمر يصبح أكثر خطورة عند الحديث عن أدوية تتأثر فعاليتها الدوائية بأي نقصان أو زيادة في تركيزها في الدم ، ومثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية ذات النوافذ العلاجية الضيقة ( Narrow therapeutic window ) مثل دواء ثيوفيلين ( theophylline ) ، وداء ديجوكسين ( digoxin ) ودواء فينايتون ( phenytoin ) وغيرها .

فاذا نقص معدل الاستقلاب مثلا ، يحدث تراكم للدواء في الجسم وتظهر الأعراض السامة على المريض بسرعة ويلزم تخفيض الجرعة، أو أن يزيد معدل طرحها فان فعاليتها تقل ويلزم زيادة الجرعة ، هذه التأثيرلت قد يكون مصدرها تغير فسيولوجي كما هو الحال في بعض الأمراض وخصوصا تلك التي تصيب الكلى والكبد ، أو أخذ أكثر من دواء في وقت متزامن يؤدي الى أن يتأثير كل منهما على الآخر ، أو قد تتأثر المعايير الحركية للدواء عن طريق وجود الطعام ، وغيرها من عوامل أخرى .

يؤثر التدخين على معايير الحركية الدوائية لزيادة عدد المدخنين ولما يحتويه على أكثر من ( 4 ) آلاف مركب ، وخصوصا المركبات الهيدروكربونية العطرية متعددة الحلقات ( Polyaromatic hydrocarbons ) والتي تنتج من الاحتراق غير المكتمل أثناء عملية التدخين مثل مركب بنزوبايرين ( 3, 4- benzopyrene ) ومركب بنزوفلورين ( 3,4- benzofluorene ) ومركب أنثراسين ( anthracine ) ،وفلورانثين ( fluoranthene ) ، ومركب بايرين ( pyrene ) ومركب كرايزين ( chrysene ) .

هذه المركبات وجد بأنها تشجع فعالية الأنزيمات الاستقلابية ، ولقد لوحظ بأن النيكوتين يشجع استقلاب نفسه ، من خلال دراسات أجريت على أشخاص مدخنين وغير مدخنين ، حيث خلصت الدراسات الى قصر فترة نصف عمر النيكوتين في الأشخاص المدخنين مقارنة بغير المدخنين .

ولكن بالرغم من هذه النتائج يبقى النيكوتين محفّزا ضعيفا مقارنة بالمركبات الهيدروكربونية العطرية سالفة الذكر والتي تعتبر محفزا قويا وتبقى في أنسجة الجسم لفترة زمنية طويلة بسبب ما تملكه من درجة عالية من الذوبان في الدهون .

ليست جميع مكونات التبغ محفّزة للانزيمات المسؤولة عن استقلاب المواد الكيميائية ومنها الأدوية ، لكن في الحقيقة فان بعضا من هذه المكونات يثبط نشاط الانزيمات ، ولكن التأثير الغالب للتدخين هو التحفيز الانزيمي والذي ينتج عنه زيادة في معدل الاستقلاب الدوائي .

بعض الدراسات أشارت الى أن التدخين يزيد من معدل استقلاب الأدوية التالية

( imipramine, mepromate, oestrogens, pentazocine, phenylbutazone, theophylline and warfarine )

وقد يعاكس النيكوتين فعل أدوية مثل مدرات البول ، كدواء فيوروسيمايد ( furosemide ) بسبب قدرة النيكوتين على زيادة افراز هرمون المضاد للتبول ( antidiuretic hormone, ADH ) ، لكن وجد عند المدخنين لفترات طويلة أن هذا الأثر ضعيف ، ربما بسبب تكيّف الجسم مع مادة النيكوتين وما يتبعه من زيادة افراز هرمون المضاد للتبول .

أشارت بعض دراسات الى أن التدخين يقلل من امتصاص الانسولين ( insulin ) والذي يعطى عن طريق الجلد ، وأن المدخنين المصابون بالسكري يحتاجون الى زيادة في جرعة الانسولين ما بين ( 15 – 20 ) % مقارنة بغير المدخنين ، في حين أن دراسات أخرى لم تكشف عن تأثير ملحوظ .

هناك علاقة ما بين التدخين وقلة تحمل الألم ( pain tolerance ) ، وهذا يتطلب زيادة جرعات المسكنات مثل المورفين، البيثيدين، ودواء بروبوكسيفين (dextropropoxyphene ) ، وقد يكون أحد العوامل في زيادة الجرعات هو دور التبغ في التسريع الاستقلابي لمثل هذه الدوية . وهناك دراسات حول هذا الموضوع تجرى قد تغير من هذه الحقائق أو تزيد ، وخصوصا الى أن مثل هذه الدراسات أجريت على أدوية محدودة وعلى عدد محدود من المرضى ، وعلى الباحث المهتم أن يتابع مثل هذه الأوراق العلمية المتجددة .

تاثير التدخين على آلية فعل الأدوية عن طريق احداث خلل فسيولوجي (Effect of cigarette smoking on clinical pharmacodynamics)

كما هو الحال في تأثير التدخين على الحركة الدوائية من شح في الأوراق العلمية ، نجد أيضا شحا في الدراسات المتعلقة بتأثير التدخين على فسيولوجيا أعضاء الجسم المختلفة وعلاقتها بالتاثير الدوائي على ذلك العضو ، والأمر بحاجة الى مزيد من الدراسات التي تبحث في هذا الأمر ، على أننا نقدم للقاريء الكريم بعض ما وقع تحت ايدينا حول هذا الموضوع .

– الجهاز القلبي الوعائي ( Cardiovascular system )

التدخين كما أشرنا له علاقة بتنبيه الجهاز العصبي الودي والذي يؤدي الى رفع ضغط الدم ( رفع التوتر الشرياني ) من ( 5 – 10 ) ملم زئبقي ، وزيادة في معدل ضربات القلب ( 10 – 20 ضربة / دقيقة ) ، وبالتالي زيادة في نتاج القلب . هذه التغيرات تعزى الى تأثير النيكوتين ، ذلك أن اعطائه لعدد من المتطوعين الأصحاء بالحقن الوريدي البطيء وبكميات محسوبة اعتمادا على وزن الجسم ولفترة زمنية محسوبة أيضا أدى الى ملاحظة هذه التغيرات .

ويساعد النيكوتين على زيادة تركيز الهرمون المضاد للتبول ( vassopresine , ADH ) ، الذي يقوم يقو م برفع التوتر الشرياني لتأثيرة القابض للأوردة الدموية ، ولكن هذه العلاقة بحاجة الى المزيد من الدراسة والبحث . كما أن النيكوتين يعمل على تحرر مادة نور-أدرينالين ومادة أدرينالين والنتيجة هي رفع ضغط الدم كما أشرنا الى ذلك من قبل .

النقطة المهمة في هذا الموضوع أن الدراسات لم تول اهتماما بفاعلية الأدوية المستخدمة في علاج ارتفاع ضغط الدم وربطها بعادة التدخين وعلى الدراسات المستقبلية أن تبحث في الجرعات الثابتة التي تسيطر على ارتفاع ضغط الدم بوجود التدخين واذا كان هناك تعديل في الجرعات عليها أن تجد السبب الحقيقي ، كأن يكون للتدخين دور في تسريع استقلاب مثل هذه الأدوية وبالتالي رفع الجرعة ، أو معاكسة فعاليتها عن طريق رفع تركيز بعض المواد الأصيلة في الجسم عن طريق التدخين والتي لها دور في رفع ضغط الدم ، وهنا يلزم تقليل الجرعة ، الخ .

قد يعاني بعض أمراض القلب وخصوصا ارتفلع ضغط الدم من ارتفاع دهون الدم ، والذي يشكل صعوبة في اختيار أدوية ضغط مثل صادات مستقبلات بيتا ( beta – blockers ) وبعض مدرات البول مثل مجموعة ( thiazides ) ، لأن مثل هذه المجموعات ترفع من دهون الدم .

اضافة الى دور التدخين في التأثير السلبي على فسيولوجيا دهون الجسم وينصح بوقف التدخين أثناء المعالجة ، ولقد وجد بان هناك ارتفاع في كوليسترول الدم بعد اعطاء جرعات من النيكوتين للقردة عن طريق الفم ولمدة ( 24 ) شهرا ، وانخفاضا في بروتينات الدهن قليلة الكثافة ( low density lipoprotein , LDL ) ، المهم في تقليل تزكيز الكوليسترول في الدم .

وبناء على زيادة مخاطر تصلب الشرايين الذي يسببه التدخين فلا بد من تعديل جرعات الأدوية الخافضة لدهون الجسم ، وخصوصا تلك التي تستقلب عن طريق الكبد واجراء دراسات عليها.

– الهرمونات .

يعمل التدخين على رفع تركيز الأدرينالين والكورتيزول في الدم مما يزيد من مستوى السكر في الدم ، وهذا يؤدي الى صعوبة السيطرة على نسبة سكر الدم في مرضى السكري الذين بأخذون الانسولين أو أقراص خافضات السكر الفموية .

ومن جهة أخرى فان تركيز الانسولين يتأثر بشكل مباشر بالتدخين ، حيث لوحظ عند اعطاء الفئران ( 12 ملغم ) نيكوتين بأن تركيز الانسولين يقل بشكل ملحوظ ويكون واضحا بعد الاسبوع من اعطاء الانسولين ، هذه النتائج تتعدى السيطرة على السكري الى حقيقة وهي أن قلة الانسولين في الدم تزيد من مستوى الدهون في الدم فتزيد خطورة الاصابة بتصلب الشرايين ، وعلاوة على هذا ، فان قلة مستوى الانسولين في الدم تؤدي الى ايجاد النفور ( aversion ) والعزوف عن الأطعمة حلوة المذاق ، مثلما أن ارتفاع مستوى الانسولين في الدم يؤدي الى ولع بالمأكولات حلوة المذاق وهذا قد يؤدي الى تأثير سلبي في السيطرة على وزن الجسم .

تاثير التدخين على الشهية تجاه الطعام .

من الملاحظ بأن المدخنين تقل أوزانهم عن غير المدخنين لنفس العمر ، وأن المدخن المزمن يزيد وزنه عند اقلاعه عن التدخين .

ان قلة مستوى انسولين الدم الناتج عن التدخين لا يسبب فقط عزوف النفس عن الأطعمة حلوة المذاق ، بل أيضا زيادة العمليات الأيضية ( الهدم ) ( mtabolism ) وما يتبعها من استهلاك الطاقة ، وهذا ما يظهر فعلا على المدخنين وينعكس عليهم سلبا بقلة الوزن .

ولهذا فان الأدوية الكابحة للشهية والمستخدمة بغرض تقليل الوزن يمكن أن تجد لها مؤازرا ومعينا على فعلها لدى المدخنين . ان ايقاف التدخين يساعد على زيادة الوزن ، في حين أنه لا يمكن أن تكون هناك اسباب تدعو الى استمرار التدخين بقصد تخفيف الوزن الزائد.

– تأثير التدخين على مركبات البروستاجلاندين ( prostaglandins )

مركبات البروستاجلاندين عبارة عن مركبات أصيلة متعددة في الجسم مشتقة من أحماض أمينيةغير مشبعة تحتوي على (20 ) ذرة كربون من ضمنها حلقة خماسية ، وأن لها تأثيرات دوائية متعددة تحدثها في الجسم ، ويمكن لأي نسيج في الجسم أن يصنع مثل هذه المركبات تحت تأثير المنبهات ( stimuli ) ، ولقد وجد بأن تثبيط تصنيعها هو الأساس في عمل الأدوية المضادة للروماتيزم في تخفيف الألم ، مثل دواء اسبرين وباقي الأدوية التي تنتمي الى مجموعة الأدوية غير الستروئيدية المضادة للالتهابات الرماتيزية ( non – steroidal anti – inflammatory drugs , NSAID ) .

لوحظ بان التدخين له تأثير سلبي على تصنيع هذه المركبات في الجسم ، حيث أشارت بعض الدراسات بأن التدخين يقلل من كمياتها في الجسم ،وعلى ضوء مثل هذه النتائج فان تساؤلات تظهر تتعلق باستخدام الأدوية المضادة للروماتيزم ( anti- inflammatory drugs ) والتي تخفف الآلام عن طريق تثبيط مركبات البروستاجلاندين ، ويجب أن تكون هناك دراسات مستقبلية تحدد علاقة تأثير التدخين وهذه الأدوية .

التدخين والأدوية النفسية :

يمتاز النيكوتين بأنه مادة نفسية سهلة العبور عبر الحاجز الدموي الدماغي ( blood – brain barrier,BBB) والوصول الى الدماغ ، وله علاقة بتأثيرات مهدئة ومرخي انتقائي للعضلات الهيكلية ( skeletal muscle ) ، وهذا قد يؤثر على الفعل الدوائي للأدوية المهدئة أو المرخية للعضلات الموصوفة للشخص المدخن أو مع علكة النيكوتين المستخدمة للتوقف عن التدخين ، ولحد الآن لا توجد دراسات كافية تجيب عن التساؤلات المتعلقة بهذا الموضوع .

ان التغيرات في معايير الحركة الدوائية التي يحدثها التدخين لم تمتد ولم تواكب الكم الهائل من الأدوية المستخدمة سريريا ، وأن عدد الأدوية التي أجريت عليها الدراسات التي تبين تأثير التدخين على حركتها الدوائية في الجسم قليلة جدا .

الأمر الذي أوجد تساؤلات عديدة بدون اجابات ، وخصوصا تلك الأدوية التي تمتاز بنوافذ علاجية ضيقة ( narrow therapeutic window ) مثل دواء ديجوكسين ( digoxin ) ، ليثيوم ( lithium ) ، و دواء بروكين أمايد ( procainamide ) . يجب أن يكون الاهتمام منصبا على نصيحة المريض بترك عادة التدخين لتقليل تأثيرات التدخين على فعالية الأدوية .

– يوجد دراسات مستفيضة في هذا المجال أجريت على الماعز والابقار، اضافة الى الدراسات على الانسان والتي كانت محدودة لامهات كن يأخذن الدواء تحت اشراف طبي ، ومثل هذه الحالات كانت تجرى الدراسات عليها فقط ، بسبب القوانين التي تمنع اجراء مثل هذه الدراسات على الام ورضيعها.

– يتم قياس تركيز كمية الدواء في حليب الام ( m ) M: milk، ويتم قياس كميته في بلازما الام ( p ) p: Plasma . وتحسب نسبة ( m/p ) ، فاذا كانت قبمتا تقترب من الواحد صحيح ، نقول بأن الدواء يتوزع بشكل متساوي في دم وحليب الام ، وأكثر من واحد صحيح يكون تركيز الدواء في الحليب أكثر من تركيزه في دم الام ، وأقل من واحد صحيح يكون تركيز الدواء في الدم أكثر منه في الحليب.

– ان تعيين نسبة ( m / p ) تعتبر من احدى المرتكزات المهمة لاخذ فكرة عن مدى توزيع الدواء في حليب الام وبالتالي تقدير كمية الدواء التي سوف تصل الى الطفل.

– انطلاقا من الصورة العامة حول توزيع الدواء في حليب الام فان هناك جملة من التوصيات والارشادات والتوجيهات التي يمكن ان تتضح فيما يتعلق باستخدام الادوية أثناء فترة الرضاعة الطبيعية ،

وهي :

1- يجب عدم صرف أو اعطاء الدواء للأم المرضع الا ذا كان الدواء لازماً، وان اعطاءه يكون بعد معاينة درجة الخطر والفائدة بالنسبة للأم والطفل .

2- الأدوية المعروفة بخطورتها لدى الكبار يجب عدم اعطائها للأم المرضع، واذا كان لابد من اعطاء الدواء، فيجب وقف الرضاعة .

3- في حالة المعالجة لوقت قصير، أو استخدام دواء لجرعة واحدة فقط، ينصح بوقف الرضاعة لحين انتهاء فترة المعالجة، أو اختفاء الدواء من الجسم، ويستخرج الحليب يدوياً للمحافظة على انتاج الحليب ( وهذا الحليب لا يعطى للطفل بسبب احتوائه على الدواء ) .

4- يجب أن يكون اختيار المعالجة يضمن وصول أقل كمية من الدواء الى الطفل، وذلك عن طريق :

أ – تجنب الرضاعة في الوقت الذي يكون تركيز الدواء في جسم الأم عالياً، وهذا يكون عادة من (1/2 – 2 ) ساعة بعد أخذ الأم للجرعة الفموية، ولهذا يفضل أخذ الدواء المعطى للأم بعد الرضاعة مباشرة، لأن هذا سوف ينتج عنه نزول الدواء الى أدنى مستوى عند وقت الرضعة اللاحقة.

ب- الابتعاد عن اعطاء الأم المرضع الأدوية ذات المفعول الطويل، والاستعاضة عنها بذات النصف العمري القصير .

جـ- انتقاء طرق العلاج المناسبة اثناء فترة الرضاعة الطبيعية، فمثلاً اعطاء موسعات القصبات الهوائية بشكل خلالات هوائية عن طريق الرئتين أفضل من اعطاءها عن طريق الفم . واعطاء أقل الجرعات (جرعة كل 12 ساعة، أفضل من جرعة كل 6 ساعات).

إن معرفة توزيع الجسم للدواء تعتبر نقطة مهمة لاختيار الدواء المعطى وتحديد جرعته. إن توزيع معظم الأدوية في الجسم يتأثر بعدة عوامل مختلفة ويكون مرتبطاً بالفئات العمرية للإنسان، ومن هذه العوامل ما يتعلق بالدواء نفسه والمتمثلة بخصائصه الفيزيائية والكيميائية، إضافة إلى درجة ارتباط الدواء بالبروتينات وحجم سوائل وانسجة الجسم ، معدل ضخ القلب، ومعدل جريان الدم إلى مناطق الجسم المختلفة، ونفاذية الأغشية البيولوجية المختلفة للدواء . يتم توزيع الدواء في الجسم بعد امتصاصه عن طريق الدورة الدموية . ومن المعروف أن حجم الدم عند الإنسان البالغ متوسط العمر هو 6 لتر، وهذا لحجم يضخ عن طريق القلب إلى جميع أجزاء الجسم كل دقيقة حاملاً معه الدواء الممتص .
تعبر جميع الأدوية تقريباً بسهولة الشعيرات الدموية حيث يتم انتقال بعضها إلى خارج الحيز الوعائي القلبي والذي يطلق عليه ( Extracellular Space ) ، وأن الشعيرات الدموية – عدا تلك الموجودة في الدماغ – تقوم بعملية الترشيح (Filtration ) مقارنة بالأغشية الدهنية من حيث الخاصية النفاذية ، فالأدوية التي يكون أوزانها الجزيئية من 500 إلى 600 تنفذ بسرعة من حيز النظام الوعائي القلبي (Vascular System ) إلى حيز السائل الخارجي الذي تسبح فيه الخلايا (Interstitial Fluid Bathing the cells ) ، بعض سوائل الجسم يمكن أن تكون نوعاً ما غير قابلة لدخول الأدوية فيها من مجرى الدم، وهذه السوائل تشمل سائل الحبل الشوكي المخي (Cerebrospinal Fluid CSF ) وإفرازات القصبات الهوائية ( Bromchial Secretions ) والسائل المحيط بالقلب ( Pericardial Fluid ) وسائل المنطقة الوسطى للأذن ( Middle Ear Fluid ) إلا أن حدوث الالتهابات في أغشية هذه المناطق من الجسم تزيد من نفاذية الأدوية لها .

يعتمد تركيز الدواء في سوائل الجسم أيضاً على درجة ارتباط الدواء في ذلك السائل، لذلك نجد بأن سوائل الحبل الشوكي المخي وسائل اللعاب تفتقر إلى وجود البروتينات التي ترتبط بها الأدوية، ولذلك فان تركيز الأدوية فيها يكون قليلاً وأن تركيز الأدوية بشكل عام في السوائل الخارجية بالنسبة لسائل الجهاز الوعائي القلبي يكون قليلاً لأن تركيز بروتينات الألبيومين فيها يكون أقل من تركيزه في البلازما .
أما التوزيع الخلوي للأدوية ( Cellular Distribution ) بمعنى انتقال الأدوية داخل الخلايا فهذا يعتمد على عوامل مختلفة تتفق مع العوامل التي تؤثر على امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي، ولهذا فان الأدوية ذات الأوزان الجزئية الواطئة ، والذوابة في الماء إضافة إلى الكهارل ( electrolytes ) فإنها تنفذ بسهولة عبر القنوات ( الثقوب ) المائية في جدار الخلية، في حين أن الأدوية الذوابة في الدهون تخترق الجدار الخلوي نفسه بينما الأدوية المتوسطة في الأوزان الجزئية ( من 50 فأكثر ) ، والذوابة في الماء لا تنفذ بسهولة داخل الخلية عن طريق الغشاء الخلوي إلا إذا كان هناك آليات نقل خاصة ( Special Trarsport Mechanisms ) .

أما فيما يتعلق بتوزيع الدواء في الجهاز العصبي المركزي ، فان الشعيرات الدموية الموجودة في الدماغ لها خاصية نفاذية تختلف عن باقي الشعيرات الموجودة في أجزاء الجسم الأخرى لكونها تمتلك طبقة خلوية تجعلها أقل نفاذية للمواد الذائبة في الماء . هذه الطبقة من الخلايا هي التي تعرف بالحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier ) ، وأن عبور الأدوية إلى الدماغ يعتمد على درجة تأين ذلك الدواء في البلازما وعلى ذائبيته في الدهون. فمثلاً دواء ثيوبنتال (Thiopental ) يصل إلى الدماغ بسرعة بعد إعطائه مقارنة بدواء له درجة عالية في الذوبان في الماء مثل باربيتال (Barbital ) والذي يصل إلى الجهاز العصبي المركزي بمعدل أقل مقارنة بالثيوبنتال . إلا أنه في حالة الالتهابات التي تصيب الجهاز العصبي المركزي فان نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للأدوية تزداد .

يعتبر جريان الدم ( Blood Flow ) أحد العوامل المهمة في تحديد مدى توزيع معظم الأدوية، كذلك نلاحظ أن التوزيع يتم بسرعة إلى مناطق الكلى، الكبد ، القلب والدماغ بحكم أنها الأكثر تروية بالدم مقارنة بأعضاء أخرى تزود بالدم بدرجة قليلة مثل العضلات الهيكلية ( Skeletal Muscle ) والأنسجة الدهنية (Adipose Tissue ) .

إن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم يشكل عاملا مهما في حدوث التداخلات الدوائية حيث أن ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما يعتمد على الكمية المتوفرة للبروتينات التي ترتبط بها الأدوية وعلى درجة الارتباط بين الدواء والبروتين ، وعلى عدد مناطق الارتباط المتوفرة في البروتينات ووجود حالات مرضية أو مركبات داخلية والتي ممكن أن تؤثر على درجة الارتباط ما بين البروتينات والدواء . وحدوث التداخلات الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم تنتج عندما يتم أخذ دواء بوجود دواء آخر لهما القدرة على الارتباط بالبروتينات ، هذا الارتباط إما أن يكون على مناطق متشابهة على البروتين ، وفي هذه الحالة فان الدواء الذي له درجة ارتباط أعلى سوف يحل محل الدواء الذي له درجة ارتباط أقل مما يزيد من تركيز الجزء غير المرتبط ( الحر ) للدواء المزاح وهذا هو الجزء الذي يعطي الفعالية الدوائية وقد يصل إلى مستوى تظهر معه علاماته السامة ، كما أن الجزء الحر من الدواء هو فقط الذي يكون عرضة للاستقلاب الدوائي وطرحه من الجسم . وهذا النوع من التداخلات الدوائية يطلق عليه الإزاحة التنافسية ( Competitive displacement ) .
أما إذا كان للدوائين مناطق ارتباط مختلفة على البروتين بحيث يؤثر كل دواء على الخاصية الارتباطية للدواء الآخر فان هذا النوع من التداخلات يطلق عليه الإزاحة غير التنافسية ( noncompetitive displacement ) . يجب أن يفهم بأن الدواء يكون في الجسم جزء منه مرتبط بالبروتينات ( غير الحر ) والجزء الآخر غير مرتبط ( حر ) وأن الجزء الحر هو الذي يعطي الفعالية الدوائية وهو الذي تجرى عليه عملية الاستقلاب والطرح من قبل الجسم ، وأن هناك توازنا ما بين الجزئين بحيث إذا قل تركيز الجزء الحر تم تحرر كمية من الدواء المرتبط حتى تحافظ على الاتزان وعلى الفعالية الدوائية المطلوبة .

وارتباط الدواء بالبروتينات يؤثر على توزيع وطرح الدواء، وان أهم بروتين موجود في الدم والذي يلعب دوراً أساسياً في الارتباط البروتيني الدوائي هو بروتين الألبيومين ( Albumine ) لأنه يشكل نصف مجموع بروتينات البلازما، وأنه يرتبط أساساً في الأدوية الحامضية الضعيفة والأدوية المتعادلة، أما الأدوية القاعدية الضعيفة (Weak Basic Drugs ) فترتبط ببروتين يسمى ( – Acid Glycoprotein ) أو ما يعرف بالأوروسوميوكويد (Orosomucoid ) ومن الأمثلة على الأدوية القاعدية هي : Lidocaine , Imipramine, Quinidine, Propranolol إضافة إلى وجود بروتينات خاصة مثل (الجلوبيولين ) للارتباط بالهرمونات الأستروئيدية ، والثايكروسين ، وفيتامين ب2 ولكنها قليلة الأهمية في مجالنا هذا .
لقد وجد بأن قوة ارتباط الأدوية الحامضية بالألبيومين تزداد – كما هو الحال في مستويات بروتينات البلازما الأخرى – منذ الولادة وحتى فترة الطفولة المبكرة وأنها لاتصل إلى درجة البالغين إلا بعد 10-12 شهراً من عمر الطفل، إضافة إلى ذلك وبالرغم من أن مستوى الألبيومين قد يصل إلي مستوى البالغين بفترات قليلة بعد الولادة، إلا أن مستوى الألبيومين في الدم يتناسب مع العمر الحملي والذي يعكس كلاً من الانتقال المشيمي ( Placental Transport ) والتصنيع الجنيني (Fetal Synthesis) ، والدراسات التي أجريت لتوضح الاختلاف في درجات الارتباط ما بين الدواء والبروتينات في بلازما الأطفال حديثي والولادة وفي بلازما البالغين لوحظ فرق كبير ما بين تراكيز الأدوية غير المرتبطة ( الحرة ) في دم الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالتراكيز عند البالغين لكثير من المجموعات الدوائية مثل مجموعة الأدوية المستخدمة ضد الصرع ( Phenytion, Phenobarbitone ) ومجموعة المضادات الحيوية ( Sulphonamides, Methicillin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol ) وكذلك الأمر لمجموعات الأدوية التالية : المسكنات، المهدئات، الأدوية النفسية وغيرها . وان هذا الاختلاف ظل ملحوظاً حتى بعد تعديل الجرعة على أساس مستوى البروتينات وتركيز الدواء .

خلصت الدراسات لوضع أربع آليات لتفسير الاختلاف في ارتباط الدواء بالبروتينات عند حديثي الولادة وعند البالغين وهذه الآليات هي :-

1 – ازاحة الدواء من مكان الارتباط عن طريق مادة البليروبين (Bilirubin ) في الدم.
2 – اختلاف في خصائص الارتباط بالألبيومين عند الأطفال والبالغين .
3 – اختلاف خصائص الارتباط لبروتينات الجلوبيولين ( Globulins ) .
4 – تدني خصائص الارتباط للألبيومين بسبب ارتباطه بالجلوبيولين في الأطفال حديثي الولادة .

إن مستويات البروتينات في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، أقل منه عند البالغين فهناك انخفاض حاد في مستوى (- Acid Glycoprotein ) وانخفاض في ارتباط الأدوية القاعدية بهذا البروتين إضافة إلى انخفاض مستوى الألبيومين وقلة درجة الارتباط به عند الأطفال حديثي الولادة .
والأمثلة التالية توضح بعض التداخلات الدوائية الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم :
v ازاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها بالألبيومين.
مادة البليروبين ( bilirubin ) هي إحدى المخلفات الناتجة عن تحطم كريات الدم الحمراء في الجسم ، ويكون جزء منها مرتبط بالألبيومين والجزء الآخر غير مرتبط حيث يكون عرضة للتحطم الانزيمي ومن ثم يتم طرحه من الجسم . ان ارتفاع نسبة البليروبين في الدم لأي سبب تؤدي للأصابة باليرقان النووي ( kernicterus ) وتتصف هذه الحالة بتآكل العقد العصبية القاعدية ( نوى الدماغ ) الموجودة في الحبل الشوكي والدماغ . وأن ارتفاع البليروبين يظهر عند الأطفال حديثي الولادة لعدم اكتمال الطرق الاستقلابية لديهم مما يؤدي إلى تراكم البليروبين في الدم وظهور حالة الاصفرار .
هناك بعض الأدوية المعروفة بقدرتها على إزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها مما يزيد من تركيز الجزء الحر ، ومن هذه الأدوية : أدوية سلفونامايد ( sulfonamides ) ، الأسبرين ، وإزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها لا تشكل أعراض سريرية تذكر إلا في حالة الأطفال الرضع وخصوصا إذا كانت الأم تتناول أدوية تظهر في حليبها ولها القدرة على ازاحة مادة البليروبين الأمر الذي قد يؤدي إلى ظهور حالة اليرقان النووي وخصوصا عند الأطفال غير مكتملي النمو .
v تقليل مستويات بروتين الألبيومين :
بما أن الكثير من الأدوية ترتبط بشكل عالي ببروتين الألبيومين فلا غرابة في أن انخفاض مستواه سوف يؤدي إلى تغير في توافر الدواء وبالتالي إلى تغير في فعاليته العلاجية . ولهذا فان ظهور الآثار الجانبية للأدوية تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم نقص في مستوى الألبيومين في الدم ( hypoalbuminemia ) ناتجة عن حالات مرضية مثل أمراض الكلى والكبد والجهاز الهضمي .
لقد وجد بأن الآثار الجانبية لدواء بردنيزون ( prednisone ) تتضاعف عند المرضى الذين يقل لديهم مستوى الألبيومين عن (2.5 غم / 100 مل) ، والذي يساعد في زيادة ظهور الآثار الجانبية هو المستقلب الفعال لدواء بردنيزون ألا وهو بردنيزولون ( prednisolone ) . ولقد وجد أيضا بأن الآثار الجانبية لدواء فينايتون ( phenytoin ) تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم انخفاض في مستوى الألبيومين في الدم ، الأمر الذي يزيد من تركيز الدواء الحر . بقي أن نشير إلى أن زيادة تركيز الدواء الحر قد ينشأ عن تغير نوعي في البروتينات التي ترتبط بالأدوية كنتيجة للإصابة ببعض الأمراض وليس نتيجة نقصان مستوى بروتينات الدم .
جدول رقم ( 3 ) يبين بعض الأمثلة على التداخلات الدوائية الناتجة عن إزاحة الأدوية من مكان ارتباطها .

إن كمية الزنك في حليب اللبأ يقدر بثمانية أضعاف الكمية الموجودة في الحليب العادي، و قد أجريت دراسات حول قياس كمية الزنك في حليب الأم، و سجلت القيم المختلفه التاليه:- (8)
– سجلت أعلى قيمة للزنك في اللبأ تقدر بأكثر من 2000 مايكروغرام لكل 100 مليليتر في حليب اللبأ .
– كانت هناك قيم حول 500 – 700 مايكروغرام /100 مليليتر في الأيام الأولى للرضاعة .
– دراسات أخرى سجلت 465 مايكروغرام /100 مليليتر في اليوم الثالث من الرضاعة نقصت إلى 45 مايكروغرام /100 مليليتر في نهاية السنه الأولى.
كما أنه وجد أن 532 مايكروغرام /100 مليليتر في اللبأ إنخفضت إلى 112 مايكروغرام /100 مليليتر في الشهر السابع من الرضاعه .
– وفي دراسة أجريت على 20 عينة حليب وجد أن 400 مايكروغرام /100 مليليتر من الزنك في حليب أم المرضع في الأسبوع الثاني إنخفضت إلى 130 ر في الأسبوع العاشر، إنخفضت ببطء إلى 48 مايكروغرام /100 مليليتر في نهاية الأسبوع السادس و الثلاثين من الرضاعه ( في نهاية الشهر التاسع تقريباً).
– كما وجد أن كمية الحليب من الزنك تكون أكثر في النساء اللواتي أرضعن من قبل .

إن الأهتمام بالدور الوظيفي لعنصر الزنك بدأ منذ زمن بعيد، ففي عام 1869 أثبت العالم رولين (Raulin) بأن عنصر الزنك ضروري لنمو الفطريات، و بعد حوالي 50 عاماً أي عام 1940 وجد بأن الزنك أحد مكونات أنزيم (Carbonic anahydrase) عندما تم عزل هذا الأنزيم في صورته النقية. بعد ذلك توالت الأبحاث و الدراسات حول هذا العنصر ووجد بأن لعنصر الزنك الوظائف الحيويه التالية :-
– يعد الزنك عنصراً ضرورياً لا غنى عنه لنشاط و فعل الكثير من الأنزيمات حتى أنه في غياب هذا العنصر تتوقف عمليات حيوية مهمة كثيرة مثل تصنيع الأحماض النوويه، و الوظائف الخلويه، إستقلاب البروتينات و الدهنيات و السكريات، حيث يكون الزنك مرتبط بهرمون الأنسولين و يخزن في جزر لانقرهانز في البنكرياس على شكل معقد، يتحررمنه الأنسولين عند الطلب.
– كما أنه مهم في عمليات إنقسام الخلايا بشكل عام و منها الخلايا المناعيه (الليمفوسايت) و الحيوانات المنويه ولذلك فإن تركيز الزنك يكون متوفر بكثره في غدة البروستات و يتدخل في معدل النمو و نضوج الأعضاء التناسليه لدى الإنسان .
– للزنك دور مهم في إلتئام الجروح، و له دور في إلتئام التقرحات الجلديه كماأن له دوراً في عملية تكلس العظام .
– كما أن له دوراً في المحافظه على مستوى حاستي الشم و الذوق، ذلك أنه يرتبط ببروتين اللعاب (جيستن) (Gustin) الذي له أهميه في حاسة الذوق .
من هنا ندرك أنه لاغرابة في أن نقص الزنك يؤدي إلى أعراض سريريه مختلفه و متباعده نظراً لأهمية الزنك الحيويه المختلفه، و من هذه الأعراض التي تظهر بسبب نقص هذا العنصر هي :-
– نقص القندية (Hypogonadism) أو ضعف وظائف الخصيه بسبب نقص عنصر الزنك مما يؤدي إلى إضمحلالها و عدم إنتاج حيوانات منويه كافيه و التأخير في نمو الأعضاء التناسليه فقد لوحظ أن الشباب الذكور في مناطق مصر و إيران صفات جنسيه ثانويه ضعيفة نتيجة للنقص في الزنك، إن أعراض التأخر الجنسي تظهر لدى النساء أيضاً .
– تأخر النمو الجسمي مما يؤدي إلى القزامه (Dwarfism) و تساقط الشعر و ظهور علامات الصلع (alopecia) .
– ظهور علامات إستشهاء الأطعمه التي لا تؤكل (الوحم) (Pica) مثل أكل الحديد، و الزجاج، و أقلام الرصاص،…) .
– ظهور علامات مرض (acrodermatitis entero pothica) والتي تتمثل بتقرحات و إحمرار الجلد، و ظهورها حول فتحة الفم والشرج و سقوط الشعر. كما وتظهر الإسهالات عند الأطفال بسبب عدم التمثيل الدهني وظهوره كما هو في الأمعاء (Steatorrhoea) لقلة نشاط الأنزيمات المسؤوله عن ذلك، كما يصاحب هذا أعراض سريريه في العيون و غيرها، هذه الأعراض تظهر جنباً إلى جنب مع ظهور العلامات الأخرى .

إن هذا المرض من الأمراض النادرة و التي تظهر خصوصاً عند الأطفال، الناتجه عن قلة كمية الزنك المتناوله أو بسبب أمراض وراثيه مانعه للإمتصاص .

و هناك أعراض سريريه أخرى ناتجه عن نقص الزنك مثل تغير شكل العظام وعدم وصول المعادن الضروريه لبناء العظام، و قله في عدد خلايا المليمفوسايت في الدوره الدموية مما يقلل من مقدرة الجسم المناعيه، كما يظهر في بعض حلات الأنيما، و غيرها ….

يعتبر الحشيش من أكثر المواد التي تستخدم بشكل غير قانوني أثناء فترة الحمل ، حيث ورد في بعض الدراسات بأن نسبة استخدامه وصلت الى 14 % لدى النساء الحوامل .ولسوء الحظ هناك قلة في الدراسات التي ترصد الآثار السيئة التي يحدثها الحشيش على الجنين ، وأن دراسات قليلة في هذا المجال أوضحت أن استخدام الحشيش لم يرفع معدل حدوث التشوهات ولم تكن هناك تأثير على زيادة نسبة قلة وزن المولود ولا على زمن الولادة . ولم تظهر الدراسات القليلة التي أجريت على بعض نساء جامايكا أي تأثير يذكر يمكن أن يؤدي الى حدوث أمراض لدى الأطفال بعد تعرضهم للحشيش وهم أجنة ، وأن النساء في تلك المنطقة يستخدمن الحشيش لزيادة الشهية تجاه الطعام وللتخلص من غثيان الحمل . الا ان دراسات أخرى أشارت الى أنه عندما تتعرض المرأة الحامل للحشيش فان المولود يأتي قليل الوزن اضافة الى قصر عمره الحملي وطول فترة الولادة وظهور تشوهات بنسبة أكبر مقارنة بالحوامل اللواتي لا يتعرضن للحشيش . وهناك مخاوف من أن المرأة الحامل التي تتعاطى الحشيش أثناء فترة الحمل قد يقودها الى التعاطي بمخدر أقوى .
يؤثر الحشيش على سلوك الطفل المستقبلية اذ يؤدي الى ضعف القدرة على التعلم وقلة الاستجابة للمؤثرات الخارجية . وأمر آخر بالغ الخطورة وهو عند تعاطي الحشيش المغشوش بمواد ضارة مثل مبيدات الأعشاب وبعض أنواع الميكروبات المجهرية ، يصبح الوضع أكثر خطورة على الجنين بحيث يكون من الصعوبة بمكان التنبؤ بالأضرار التي تلحق أذىً بالجنين .
تأثير مادة (-THC9 ***8710;) على الطفل الرضيع :
لم تظهر التقارير معلومات عن ظهور هذه المادة في حليب الأم ، الا ان هنال ملاحظات غير مثبته تشير الى حالات من ظهور علامات الدوار والدوخة على أطفال لامهات تناولن الحشيش عن طريق التدخين . غير أن دراسات أخرى وباستخدام مادة (T HC9 ***8710;) المشعة تم الكشف عنها في حليب النعاج عندما أعطيت جرعة وريدية ( 1 ملغم / كغم ) . دراسات أخرى وباستخدام المادة المشعة لهذه المادة والتي أجريت على القرود السنجابية ( squirrel monkeys ) أظهرت أن ما نسبته 0.2 % من الجرعة المعطاة قد تم الكشف عنها في الحليب خلال فترة ال ( 24 ) ساعة التي تلت عملية وقف الجرعة الفموية المزمنة.
خلصت الدراسات الحديثة الى ما يلي :
1 – هناك علاقة قوية بين التعاطي وترسب الاضطراب العقلي المعروف باسم ( الفصام ) عند نسبة معينة من المتعاطين .
2 – ان طول مدة تعاطي الحشيش يزداد معه احتمال ظهور التصعيد الى تعاطي مخدر أقوى وعادة ما يكون الأفيون ومشتقاته .
3 – التعاطي طويل الأمد يقترن باختلال دائم في عدد من الوظائف النفسية والعقلية العليا المهمة في تسيير الحياة العملية .

يمكن تقسيم الأدوية من حيث استخدامها أثناء الرضاعة الطبيعية الى ثلاث مجموعات هي :

المجموعة الأولى :
وهي مجموعة تعتبر مأمونة الاستخدام أثناء فترة الرضاعة الطبيعية لأنها :-

1 ) اما أن يكون الدواء لا يطرح في الحليب، أو

2 ) أن الدواء لا يحصل له امتصاص من قبل الأم أو من قبل الطفل، أو

3 ) ان الدواء يطرح في الحليب ولكن بكميات بسيطة جداً ليس لها أي أثر دوائي يذكر، أو

4 ) أن للدواء آثار سلبية خفيفة وقليلة الحدوث، وان حدثت فهي متعاكسة (بمعنى أن الأثر السلبي يزول بزوال الدواء ) .

المجموعة الثانية :
أدوية تعطى للأم المرضع بحذر مع مراقبة الأم والطفل أثناء استخدام الدواء، وهذه الأدوية تكون : –
1 ) قد سجلت لها آثار سلبية بسيطة عند اعطاءها، أو
2 ) أن تكون المعلومات المتوفرة قليلة حول استخدام الدواء أثناء الرضاعة، أو

3 ) أن يكون للدواء آثار سلبية خفيفة ومعروفة يتوقع ظهورها على الطفل خلال استخدامه من قبل الأم المرضع .

المجموعة الثالثة :

أدوية لا تعطى أثناء الرضاعة الطبيعية، واذا كان لابد من اعطاءها فيجب وقف الرضاعة، وهذه الأدوية تكون: –

1 ) لها آثار جانبية خطيرة معروفة تم تسجيلها أثناء فترة الرضاعة، أو

2 ) الخوف من ظهور آثار سلبية خطيرة معروفة متوقعة بناء على المعرفة المسبقة لها .

3 ) الأدوية التي تثبط الحليب .

والجداول التالية تبين بعض الأمثلة لهذه المجموعات الدوائية:

أدوية يسمح باستخدامها اثناء فترة الرضاعة الطبيعية :

– Aspirin ( Low dose, occasional use ) .
– Paracetamol .
– Codeine .
– Dextropropoxyphene .
– Antifungals ( oral and Topical ) .
– Cephalosporins and penicillins .
– Erythromycin .
– Heparin .
– Warfarin .
– Bulk Laxatives .
– Kaolin compounds .
– Progestogens ( Including oral contraceptives ) .
– Non – steroidal anti-inflammatorios ( except Indomethacien ) .
– Cough Medicines except those containing iodides ) .
– Tricyclic anti-depressants .
– – blockers, methyldopa, hydralazine .
– Phenytoin, Carbamazepine, sodiumvalporate .
– Digoxin .

أدوية تستخدم بحذر أثناء الرضاعة الطبيعية ( مع مراقبة الطفل ) :

– Antihistamines ( only clemastine reported ) .
– Barbiturates ( especially high dose ) .
– Benzodiaxipines ( dose 10 mg/day diazepam or equivalent ) .
– Phenothiazines ( high dose ) .
– Danthron .
– Xanthines .
– Aspirin ( high dose ) .
– Anthelmintics .
– Antimalarials .
– Isoniazid .
– Metranidazole ( وقف الرضاعة )
– Antithyroid drugs .
– Corticosteroids ( high dose ) .
– Oral Hypoglycaemic agerts .
– Oestrogens .
– Histamine H2 – antagonists .
– Bronchodilators ( oral ) .
– Aminoglycosides .

أدوية يمنع استخدامها أثناء فترة الرضاعة :

يتضمن الاستقلاب الدوائي أو التحولات الحيوية الدوائية (Drug Biotransformation ) التحولات الكيموحيوية ( أنزيمية ) التي يجريها الجسم على الدواء ويحوله إلى شكل كيميائي آخر. والاستقلاب الدوائي يلعب دوراً رئيسياً في طرح الدواء وباقي المواد الكيميائية الغريبة ( Xenobiotics ) من الجسم ، فمن المعلوم أن أغلب المواد الكيميائية (ومنها الأدوية ) التي تدخل جسم الإنسان هي مركبات ذائبة في الدهون ( محبة للدهون) ( Lipophilic ) ، ولكي تعطي مفعولها الدوائي يجب أن يحصل لها امتصاص وتعبر الحواجز البيولوجية المختلفة في أجزاء الجسم وتتوزع فيها، وبسبب حبها للدهون فانه سوف يعاد امتصاصها من قبل القنوات الكلوية دون أن تطرح في البول، وبالتالي سوف تبقى في الجسم لفترات زمنية طويلة معطية تأثيراتها الدوائية والكيميائية، وهنا تتجلى أهمية استقلاب الجسم لهذه المركبات، فعن طريق الاستقلاب يتم تحويل هذه المركبات (ومنها الأدوية) المحبة للدهون وصعبة الاطراح إلى مركبات أخرى محبة للماء سهلة الطرح من الجسم ، والأشكال الكيميائية الناتجة من الأدوية الأصلية التي دخلت الجسم يطلق عليها بالمستقلبات ( Metabolites ) ، وهذه المخلفات الاستقلابية للأدوية تكون عادة غير فعالة دوائياً وغير سامة، ولهذا كان يطلق على عمليات الاستقلاب بأنها عمليات إزالة السمية ( Detoxification Processes ) .
وحول هذه النقطة يجب أن نشير إلى أن عملية الاستقلاب لا تعطي دائماً مستقلبات غير سامة وغير فعالة دوائياً ، فهناك بعض الأدوية التي تستقلب الى مستقلبات فعالة دوائياً وتكون هي المطلوبة فعلاً لإحداث أثر دوائي . بل إن بعض الأدوية لا يكون فعالاً دوائياً، ويستقلب الى مستقلب أو مستقلبات فعالة دوائياً، إضافة إلى هذا الكلام ، فانه ليست جميع المستقلبات غير سامة ، في الحقيقة فان الكثير من الآثار الجانبية السيئة مثل نخر الأنسجة (Tissue Necrosis ) والسرطان، التشوهات الجنينة (Teratogenicity ) مردها المستقلبات الكيميائية الناتجة عن استقلاب الأدوية والملوثات البيئية .

مراحل استقلاب الدواء :-
أ ) مرحلة الاستقلاب الدوائي الأولى ( Phase – I )
وتشمل التفاعلات الكيموحيوية التالية : الأكسدة ، الاختزال، الاماهة (Oxidative, Reduction, Hydrolysis ) ، وأن الهدف من هذه المرحلة هو ايجاد أو إدخال مجموعات كيميائية وظيفية ( Functional Groups ) تكون متأينة (قطبية) (Polar) . تضاف المجموعات القطبية هذه إلى الدواء بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر كاختزال مجموعة الكيتون الى الألديهاد، أو أكسدة الكحول إلى حوامض، أو إنتاج مجموعة الكاربوكسيل عن طريق الاماهة، وبالتالي يصبح الدواء متأيناً، محباً للماء ويسهل طرحه .
لا تستطيع المرحلة الأولى من التفاعلات الاستقلابية في بعض الأحيان إنتاج مستقلبات متأينة محبة للماء بما يكفي لطرحها أو تقليل مفعولها الدوائي وفي هذه الحالة يجب على المستقلبات من هذا النوع المرور بالمرحلة الثانية من الاستقلاب الدوائي .
ب) مرحلة تفاعلات الاستقلاب الثانية – المرحلة الثانية (Phase – II ) أو تسمى مرحلة التفاعلات الارتباطية ( Conjugation Reactions )
والغرض من هذه المرحلة هو ربط مركبات تكون أصلاً موجودة في الجسم (Endogenous Compounds ) صغيرة، متأينة وقطبية مثل (Glycin, Sulfate, Glucuronic acid ) مع مستقلبات الأدوية الناتجة من المرحلة الأولى لتتحول الى مستقلبات مرتبطة، أكثر ذوباناً في الماء وأكثر قطبية، وسهلة الطرح من الجسم .
الأدوية – والمركبات الكيميائية الأخرى – والتي تمتلك أصلاً مجموعة قطبية غير كافية لأن تطرح بشكل مطلوب، تذهب مباشرة إلى المرحلة الثانية دون المرور بالمرحلة الأولى ، وتعتبر المرحلة الثانية هي الأساس في إزالة سمية الأدوية وتأثيراتها الدوائية، إلا أن كلتا المرحلتين تعتبران مكملتين بعضهما البعض في التغلب على الآثار السامة والدوائية للمركبات والأدوية الداخلة في جسم الإنسان .
يعتبر الكبد أهم عضو يحدث فيه تفاعلات التحولات الحيوية الدوائية لاحتوائه تقريباً على جميع الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية إضافة لكون الكبد من الأعضاء القليلة المزودة بالدم بشكل غزير . ويوجد أعضاء أخرى لها القدرة على استقلاب الدواء مثل الأمعاء (لوجود أنزيمات مثل ((Lipases , Esterases ) ، الكلى، والرئتين ، والغدة الكظرية، والمشيمة، والدماغ والجلد، ولكن كما ذكرنا يعتبر الكبد أهمها . يعتبر النظام الانزيمي سايتوكروم ( ب450) ( cytochrome P450 ) المتواجد بكثرة في خلايا الكبد وفي بعض الأنسجة الأخرى مثل الكلى ، مسؤول بشكل رئيسي عن الطرق المختلفة لأكسدة معظم الأدوية وابطال مفعولها ، لأنه محاط داخل الخلايا بطبقة بروتينية دهنية مما يجعله انزيما رئيسيا عن استقلاب معظم الأدوية والملوثات البيئية ، اضافة الى وجود أشكال جزيئية متعددة لهذا الانزيم والتي يطلق عليها آيسوانزايم ( isoenzyme )، وسبب إضافة العدد 450 إلى اسم الانزيم هو اتحاده مع أول أكسيد الكربون ليكّون مركبا معقدا يمتص على طول موجة قصوى تقدّر ***65170; 450 نانوميتر .

العوامل المؤثرة على استقلاب الدواء
Factors Affecting Drug Metabolism

كما أشرنا فان الأدوية والمواد الكيميائية الغريبة تستقلب بواسطة طرق مختلفة وعديدة من طرق الاستقلاب الأول والثاني (Phase I and Phase II Pathways ) لتعطي العديد من المستقلبات ( Metabolites ) ، إن الكمية النوعية لمستقلب معين يحدد بتراكيز وفعالية الانزيم ( أو الانزيمات ) المسؤولة عن إنتاج ذلك المستقلب،وان معدل استقلاب الدواء مهم جداً فيما يتعلق بالفاعلية الدوائية والأثر السام لذلك الدواء ، فمثلاً إذا نقص معدل الاستقلاب فانه يؤدي بشكل عام إلى زيادة فترة زمن الأثر الدوائي وزيادة فترة بقائه في الجسم إضافة إلى تأخر طرحه، مما يؤدي إلى تراكمه في الجسم للمستوى الذي تظهر فيه سمية الدواء .
ومن ناحية أخرى ، فان زيادة معدل الاستقلاب تؤدي إلى نقص مدة الأثر الدوائي وسرعة طرح الدواء من الجسم ، وهذا يعتمد على عدد من العوامل تؤثر على معدل الاستقلاب، ونذكر منها العمر ، السلالة البشرية، العوامل الوراثية، الجنس، معدل تدفق الدم الى الكبد ، الحث الإنزيمي ( Enzyme Induction ) والتثبيط الأنزيمي (Enzyme Inhibition ).
التداخلات الدوائية المتعلقة بالاستقلاب الدوائي تحدث نتيجة قدرة أحد الأدوية على تسريع أو تقليل استقلاب دواء آخر عن طريق الحث الإنزيمي أو التثبيط الإنزيمي ، على التوالي ، كما أن معدل تدفق الدم الى الكبد قد يكون مهما في حدوث التداخلات الدوائية لعدد من الأدوية .
q التداخلات الدوائية الناتجة عن الحث الإنزيمي . (Enzyme Induction )
التداخلات الدوائية الناتجة عن تسريع الاستقلاب تكون عادة بسبب زيادة نشاط انزيمات الكبد ( حديثة التصنيع ) المسؤولة عن استقلاب العديد من الأدوية العلاجية ، هذه الزيادة في النشاط الإنزيمي راجعة إلى تشجيع تصنيع كمية الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية والمركبات الكيميائية الأخرى ، هناك بعض الأدوية التي تزيد من معدل استقلاب نفسها ، ومثال ذلك هو دواء باراسيتامول ، الذي يسبب نخر لخلايا الكبد في حالة زيادة الجرعة ، ولقد دلت التجارب التي أجريت على الحيوانات بان الحث الانزيمي قد يكون العامل الذي ينتج عنه نخر خلايا الكبد ، بسبب ارتباط مستقلبات باراسيتامول ( الناتجة عن الحث الانزيمي ) ببروتينات خلايا الكبد . الحث الانزيمي قد يسرع استقلاب المواد الموجودة أصلا في الجسم ، مثل الهرمونات الجنسية والبليروبين . فلقد وجد بأن دواء فينوباربيتال ( phenobarbital ) يزيد من استقلاب كلا من : هرمون كورتيزول ، الهرمون الذكري ( testosterone) ، فيتامين د ، والبليروبين في جسم الإنسان .ان تسريع استقلاب فيتامين د3 عن طريق إعطاء دواء فينوباربيتال ودواء فينايتون ربما يكون سببا في ظهور لين العظام ( الرّخـودة ) ( osteomalacia ) عند المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية لمدة طويلة .
وبالإضافة للأدوية فان هناك مواد كيمائية مثل مركبات الهيدروكاربون الحلقية العطرية وملوثات بيئية مثل مبيدات الحشرات والأعشاب ، يمكن أن تحث أو تحفز طرق الأكسدة ، وبالتالي تغير تأثير الدواء ،فالتدخين مثلا يعتبر محفزا قويا لبعض الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية مما يؤدي إلى زيادة أكسدة بعض الأدوية لدى المدخنين ، فلقد وجد بأن دواء ثيوفيلين يستقلب بدرجة اسرع لديهم مقارنة بغير المدخنين . والجدول رقم ( 4 ) يبين بعض التداخلات الناتجة عن التحفيز الانزيمي .
جدول رقم ( 4 )

q التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الإنزيمي . ( drug interactions due to enzyme inhibition ).
العديد من الأدوية والمركبات الكيميائية الغريبة عن الجسم لها القدرة على تثبيط استقلاب الأدوية . فقلة الاستقلاب قد تؤدي لتراكم الدواء في الجسم والنتيجة هي اطالة المفعول الدوائي وظهور آثاره الجانبية . التثبيط الانزيمي قد يحصل بعدة طرق منها : التدخل في صنع البروتينات ، ابطال أو اعاقة مفعول الانزيمات المسؤولة عن تحطيم الأدوية ، ايذاء الكبد ( hepatotoxicity ) مما ينتج عنه خلل في فعالية الانزيمات ، وغيرها . فلقد لوحظ بأن دواء تيرفينادين ( terfenadine ) – الذي تم سحبه – يؤذي القلب عند تأخير استقلابه بوجود أدوية مثل اريثرومايسين ( erythromycin ) ، كيتوكونازول ( ketoconazole ) ، ودواء ايتراكونازول ( itraconazole ) ، وأن آليات ايذائه للقلب تتمثل في اطالة مقطع ( QT ) الموجودة في تخطيط القلب الكهربائي ( E.C.G. ) ، والتدخل في دخول وخروج البوتاسيوم للخلايا ، اضافة الى اطالة زمن طاقة الجهد ( action potential ) للقلب . والجدول رقم ( 5 ) يبين بعض التداحلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي.

جدول رقم ( 5 ) .

وبشكل عام ، يمكن التقليل من اثر التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي عن طريق تقليل جرعة الدواء الذي يتأخر استقلابه ، وخصوصا اذا كانت فاعلية هذا الدواء حساسة أو مرتبطة ارتباطا وثيقا بتركيز الدواء في الدم ، مثل دواء ثيوفلين ، دواء فينايتون ، ودواء وارفارين .
التداخلات الدوائية المتعلقة بتدفق الدم الى الكبد .
الاستقلاب الدوائي لبعض الأدوية مثل دواء ليدوكين ( Lidocaine )، دواء بروبرانولول ( Propranolol ) ، ودواء مورفين ( morphine ) يعتمد بدرجة عالية على تدفق الدم للكبد . حيث يستقلب جزء كبير من هذه الأدوية أثناء مرورها للمرة الأولى عبر الكبد قبل الذهاب الى الدورة الدموية وهذا ما يعرف بتأثير الاستقلاب المبكر ( first – pass metabolism ) ، لقد لوحظ بأن دواء سيميتيدين ( cimetidine ) ودواء رانيتيدين يقللان من تدفق الدم إلى الكبد وبالتالي اطالة عملية الاستقلاب .

و مجموعة السيترولات غير ذائبه في الماء و إنما تكون ذائبه في الدهون و مذيبات الدهون المألوفه، و توجد في دهون النباتات و الحيوانات .

و السيترول الأكثر شيوعاً في الحيوانات هو الكوليسترول إذ يوجد في الخلايا الحيوانيه وله عدة وظائف حيويه فهو يزيد من نشاط فيتامين D عن طريق تحول الكوليسترول إلى مادة 7-ديهيدروكوليسترول
(7- Dehydrocholesterol) حيث تتحول هذه الماده إلى صور الفيتامين D وهي (D3,D2)، كما أن الكوليسترول يعتبر من مكونات أغشية الخلايا ويساهم في التفاعلات الحيويه التي تحدث هناك .

كما أن للكوليسترول دوراً هاماً في تصنيع الأملاح الصفراوية و هرمونات الغده الكظريه القشريه (cortex adrenal gland) و التي لها أهمية في تطور الصفات الجنسيه الثانويه الذكريه و الأنثويه، كما أن له دوراً في تكوين أنسجة الأعصاب .

يحتوي حليب ألأم على الكوليسترول حيث يبلغ تركيزه
(27 مليغرام/100ملليتر) في حليب اللبأ و 16 مليغرام/100مليليتر في الحليب العادي. و قد دلت التجارب على أن هذه الكميه تبقى ثابته في حليب الأم بغض النظر عن تحكم الأم بوجباتها الغذائيه و مراقبة كميته في بلازما دمها .

و لقد ظهرت هناك مبادرة -من الدراسات الحديثه – تقترح بإعطاء الطفل كميه من الكوليسترول إضافه إلى الكميه الموجوده في الحليب، لتشجيع الطرق الإستقلابيه للكوليسترول حتى يستطيع الطفل في حياته المستقبلية التعامل مع الكوليسترول و بالتالي التحكم في كميته في الدم، و لكن الدراسات حول هذا الموضوع كانت نتائجها متناقضه فتلك التي أجريت على حيوانات التجارب كان بعضها مشجعاً من حيث قلة نشاط الأنزيم المسؤول عن تصنيع الكوليسترول وزيادة نشاط الأنزيم المسؤول عن تحطمه في كبار الفئران بعد إعطائهم وجبات غذائيه غنيه بالكوليسترول في صغرهم إلا أن الدراسات التي أجريت على الخنازير (guinea pig)، و الأرانب (Rabbit) لم تكشف وجود إختلافات تذكر في تركيز الكوليسترول لدى الصغار عندما أعطوا كميات كبيره، وبين تركيزه في كبرهم (19) .

استخدام الكوكائين أثناء فترة الحمل ينطوي على مخاطر تلحق أذى بالجنين والأم ، فلقد بينت بعض الدراسات على أن الكوكائين له علاقة كبيرة بحدوث الإجهاض التلقائي وخصوصا في مراحل الحمل الأولى ، ونزع المشيمة قبل أوانها ( placental abruption ) وربما احتشاء المشيمة وموت الجنين . أخذ الكوكائين يمكن أن ينتج تقلصات مفاجئة لعضلات الرحم وزيادة ضربات قلب الجنين وزيادة حركته ، وحدوث الولادة السريعة مما يعرض الطفل الى حدوث نزيف دماغي نتيجة مروره السريع وكذلك حدوث نزيف للام ، ويبدو أن هناك زيادة في حدوث الموت المفاجئ لأطفال الأمهات المدمنات على الكوكائين . ليس من المؤكد في الوقت الحاضر من أن الكوكائين مادة مسرطنة أم لا .

حساب الجرعة الدوائية عن طريق الحليب تكون حسب المعادلة التالية :-

Dose = Css x (M/P) x Vmilk ( الجرعة )

حيث Css : تركيز الدواء في بلازما الأم في حالة ثبات التركيز (steady-state )
(M/P) : معدل تركيز الدواء في الحليب الى معدل تركيزه في البلازما للأم عند حالة ثبات تركيز الدواء في بلازما الأم .
Vmilk : حجم الحليب المستهلك في الرضعة الواحدة ( 150مل/ كغم / يومياً أو 0.15 لتر/ كغم / يومياً )

ويمكن حساب قيمة ( Css) من المعادلة التالية :

Css =

حيث F : التوافر الحيوي الناتج عن الجرعة الفموية للأم .
Dose/h : الجرعة الدوائية اليومية .
CL : حجم الدم أو البلازما الذي ينظّف من الدواء في وحدة زمن معينة

النسبة المئوية من جرعة الأم التي تصل الى الطفل، يمكن حسابها كالتالي :

% Mmaternal dose

حيث Cmilk : تركيز الدواء في الحليب .
Vmilk : كمية الحليب المتناولة عن طريق الطفل ( 150 مل/ كغم/ يومياً ) .
Dmaternal : جرعة الدواء المعطاة للأم (ملغم/ كغم/ يومياً ) .

فعلى سبيل المثال، تركيز دواء في حليب أم مرضع ( 50 مايكروغرام / لتر)، وأخذ بجرعة 200 ملغم/ يومياً عن طريق أم مرضع وزنها 60 كغم، فان نسبة الدواء الواصلة للطفل عن طريق الحليب هي :

بهذا انتهي من موضوع الدواء وحليب الام ، وانا على استعداد للاجابة عن اي استفسار يخص اي دواء ومدى طرحه في حليب الام وأثره على الطفل،

ولي ( ان شاء الله ) عودة معكم في موضوع ( الدواء والاطفال )