الوسم: الادوية

كما أشرنا فان الأدوية والمواد الكيميائية الغريبة تستقلب بواسطة طرق مختلفة وعديدة من طرق الاستقلاب الأول والثاني ( Phase I and Phase II Pathways ) لتعطي العديد من نواتج الاستقلاب ( Metabolites ) ، ان الكمية النوعية لمستقلب معين يحدد بتراكيز وفعالية الانزيم ( أو الانزيمات ) المسؤولة عن انتاج ذلك المستقلب،وان معدل استقلاب الدواء مهم جداً فيما يتعلق بالفاعليةالدوائية والأثر السام لذلك الدواء ، فمثلاً اذا نقص معدل الاستقلاب فانه يؤدي بشكل عام الى زيادة فترة زمن الأثر الدوائي وزيادة فترة بقائه في الجسم اضافة الى تأخر طرحه، مما يؤدي الى تراكمه في الجسم للمستوى الذي تظهر فيه سمية الدواء .

ومن الجهة المقابلة، فان زيادة معدل الاستقلاب تؤدي الى نقص وقت الأثر الدوائي وسرعة طرح الدواء من الجسم ، وهذا يعتمد على عدد من العوامل تؤثر على معدل الاستقلاب، ونذكر منها العمر ، السلالة البشرية، العوامل الوراثية، الجنس، الحث الانزيمي ( Enzyme Induction ) والتثبيط الأنزيمي (Enzyme Inhibition ) .على أننا سوف نتحدث عن عامل العمر وخصوصاً الصغار، موضوع هذا الكتاب .

الاختلاف في استقلاب الأدوية المرافقة لفترات العمر المختلفة واضح بشكل جلي في الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالكبار . حتى في أجنة وصغار الحيوانات هناك شح أو عدم وجود الأنزيمات المسؤولة عن الأكسدة وانزيمات الربط ( المرحلة الثانية من الاستقلاب ) مما ينتج عنه نقص في القدرة الاستقلابية ، وبشكل عام فان القدرة على انجاز التفاعلات الاستقلابية تزداد بسرعة بعد الولادة وتصل الى مستويات الكبار عند سن شهر الى شهرين، وسوف نتحدث عن دراسات أجريت حيث بنيت الاختلافات في استقلاب الأدوية عند حديثي الولادة مقارنة بالكبار . (8)

فقد لوحظ عند اعطاء الهكساباربيتال ( Hexabarbital ) لفأر حديث الولادة بجرعة 10 ملغم/كغم إستغرق في النوم لمدة تزيد عن 6 ساعات، وعندما أعطيت نفس الجرعة لفأر بالغ، كان نومه أقل من خمس دقائق . (8)
في طفل الانسان حديث الولادة هناك نقص في القدرة على اجراء بعض الطرق الاستقلابية وأهمها طرق الأكسدة وربط مركب حمض الجلوكيورونيك (Glucuronidation) مقارنة بالكبار(6)، فمثلاً دواء التولبيوتامايد ( Tlobutamide ) فترة نصف العمر له عند الأطفال أكثر من 40 ساعة ( بمعنى أنه بعد مرور 40 ساعة سوف ينخفض تركيز الدواء في دمهم الى النصف )، مقارنة بفترة نصف عمر الدواء عند الكبار والبالغة 8 ساعات، وهذا مرده الى عدم مقدرة الطفل على أكسدة الدواء.(8)كما يعتبر دواء الكورامفينيكول (Chloramphenicol ) من الأدوية التي تتراكم في جسم الطفل واصابته بالحالة المعروفة بمتلازمة الوليد الداكن (Gray baby Syndrome ) والناتج عن عدم قدرة الطفل على ربط هذا الدواء بمادة (Glucuronic Acid ) لعدم توفر الانزيم المسؤول عن هذه العملية، أيضاً لنفس السبب يمكن تفسيره عند اصابة الطفل حديث الولادة باليرقان النووي (Kernicterus) الناتج عن ارتفاع مستوى مادة البليروبين في الدم . (8) الاختلافات في طرح الكافئين في الأطفال حديثي الولادة والكبار تعتبر من المؤشرات المهمة المسجلة في هذا الموضوع ، فمن المعروف أن الكافئين في جسم البالغ يتميز بالخصائص الحركية الدوائية
التالية:–(2)

1- فترة نصف العمر 4 ساعات .
2- يطرح بنسبة تقل عن 2% من الجرعة بالشكل غير المستقلب في البول .
3- باقي كمية الجرعة تستقلب الى مركبات منزوعة الميثيل Demethylated وعلى شكل أملاح اليوريت (Urates ) .

بينما في الأطفال حديثي الولادة فان مقاييس الحركة الدوائية هي كالتالي :-
1- فترة نصف العمر 4 ساعات .
2- الكافئين غير المستقلب والمطروح في البول يشكل أكثر من 85% وتبقى نسبة اطراح الكافئيين غير المستقلب في البول هي الأكثر لغاية 3 أشهر، وتقل هذه النسبة تدريجياً مع التقدم في العمر حتى تتساوى مع تلك النسبة في الكبار ( أي أقل من 2% ) وذلك عند عمر 7-9 شهور .

طول فترة نصف العمر للكافئيين في الأطفال حديثي الولادة ناتج عن بطء الاطراح الكلوي للكافئين غير المستقلب بسبب قلة أو عدم حدوث استقلاب دوائي له .

سجلت بعض الدراسات تقارباً في فترة نصف العمر لبعض الأدوية مثل الأدوية المقاومة للصرع ( Phenytoin, Carbamazepine ) عند الكبار وحديثي الولادة وهذا التقارب تبين أنه ناتج عن أخذ الأم أثناء الحمل لهذه الأدوية مما أدى الى تحفيز النشاط الانزيمي لهذه الأدوية عند الأطفال حديثي الولادة أثناء فترة الحمل . وبقي أن نقول انه ليست جميع الطرق الاستقلابية لدى الأطفال حديثي الولادة أقل درجة في الفعالية مقارنة بالكبار، فالارتباط الدوائي عن طريق مركب السلفيت (Sulfate Conjugation ) له فعالية كفعاليته عند الكبار . (2)

يبين جدول (1 – 3 ) معدل الاطراح الدوائي ( مقاساً على أساس نصف عمر الطرح بالساعات ( Elimination Half – Life ) لبعض الأدوية في حديثي الولادة والكبار . (2)

كان حديثنا عن الاستقلاب الدوائي في الأطفال حديثي الولادة (Newborns ) أما عند الأطفال ( Children ) فان باستطاعتهم استقلاب بعض الأدوية أسرع من الكبار، وأن معدلات استقلاب الكثير من الأدوية تصل ذروتها في العمر ما بين 6 شهور الى 12 سنة، وبعد هذه الفترة العمرية فان استقلاب الأدوية تقل، وبناء عليه فان مثل هؤلاء الأطفال يحتاجون الى جرعات أعلى من الكبار اعتماداً على وزن الدواء المعطى الى وزن الجسم ( mg/ kg ) .من الأدوية التي يكون طرحها من جسم الاطفال أسرع من طرحها عند الكبار تشمل ( Phenobarbital, Diazoxide, Clindamycin, Antipyrine, Ethosuximide, Valporic Acid, Chlorpromazine, Carloamazepine, Theophylline .)(5,3,2)

يبين جدول (2 – 3 ) مقارنة نصف العمر بالساعات لبعض الأدوية في الأطفال حديثي الولادة ، الأطفال والبالغين . (3)

يجب أن يلاحظ ان تقارب نصف العمر لدواء (Phenytoin ) في الجدول السابق بين الأطفال حديثي الولادة والكبار هو كما قلنا أن الأرقام مأخوذة لأطفال كانت أمهاتهم يتناولن هذا الدواء أثناء فترة الحمل، ونتج عن ذلك أن حفز هذا الدواء نشاط الانزيمات عند الجنين، وبالتالي أصبح بمقدور الطفل حديث الولادة استقلاب الـPhenytoin كما هي الحال عند الكبار، بينما القراءات المأخوذة في هذا الجدول لدواء Phenytoin يبدو أنها لأطفال لم تكن أمهاتهم يتناولن هذا الدواء أثناء فترة الحمل، وبالتالي لم يكن هناك تحفيز لفعالية الأنزيمات لديهم . (2)

Mechanisms of feeding and weight regulation.

الوزن المعتدل والمقبول للجسم ناتج عن حصول توازن بين الطاقة المكتسبة (تناول الغذاء)والمهدورة (سعرات حرارية ناتجة عن حرق الغذاء)، وان هذا التوازن يحكمه وينظمه عدة عوامل معقدة ، مسؤول عنها الجهاز العصبي . وان أي اختلال في هذا التوازن يمكن أن يؤدي بالجسم إلى اعتلالات استقلابية تؤدي به إلى الضعف العام الناتج عن قلة التغذية (cachexia) ، أو إلى زيادة غير طبيعية في وزن الجسم ((obesity . عملية البدء في التغذية وأنتهاؤها واقعة تحت تأثير اشارات عصبية تتجمع في منطقة تحت المهاد (hypothalamus) ،وأن تجارب الاثارة الكهربائية أو تخريب منطقة تحت المهاد أو بعضا منها ، دلت على وجود ما يسمى بمركز الشبع ( satiety center) ومركز التغذية (feeding center) . كما لوحظ أيضا أن الإكثار من تناول الطعام (hyperphagia) يمكن عمله إما بتخريب مركز الشبع أو إثارة مركز التغذية ، وأن التقليل من تناول الطعام (hypophagia) ممكن ملاحظته على الكائن الحي وظهور علامات المجاعة – بالرغم من توفر الغذاء – عند تخريب مركز التغذية أو إثارة مركز الشبع .
العديد من التغيرات التي تحصل في سلوكيات التغذية والتي تنبثق من منطقة تحت المهاد تكون عن طريق الجهاز العصبي الذاتي (autonomic nervous system)مما ينتج عنه اختلالات في استجابة الهرمونات البنكرياسية ، وزيادة أو نقص في الاستجابة لعمليات الهدم والبناء . ولهذا فان مركز الشبع يثبط عن طريق الأعصاب الأدرينالية نوع ألفا (***945; -adrenergic nerves) ، ويثار عن طريق السيروتونين(serotonin) ، وفي المقابل فان مركز التغذية يثبط بواسطة الأعصاب الأدرينالية نوع بيتا (***946; -adrenergic nerves) ، ويثار بواسطة مادة الدوبامين (dopamine) .

ولقد لوحظ بان إثارة مستقبلات المسكنات المركزية الموجودة أصلا في جسم الإنسان والتي يطلق عليها الأندورفيينات (endorphines) ، تعمل على زيادة الشهية تجاه الطعام ، وأن مثل هذه المستقبلات لوحظ وجودها في نهاية الأعصاب التي تطلق مادة الدوبامين ، وهذا يفسر لنا تأثير المواد المخدرة مثل المورفين ومشتقاته على زيادة الشهية تجاه الطعام . يجب الإشارة إلى أن هناك عوامل أخرى تتدخل في سلوكيات التغذية ، منها العوامل النفسية ، والوراثية ، والاجتماعية ، والبيئية ، إضافة إلى تأثير الأدوية مدار البحث.

الأدوية التي تؤثر على شهية الطعام (effects of drugs on appetite)
يمكنللأدوية أن تؤثر على تناول الأغذية من خلال تأثيراتها الجانبية المرافقة لاستخداماتها الطبية ، أو أن يوصف الدواء بشكل مقصود لمعالجة بعض الاضطرابات الغذائية ، كالبدانة ، أو الضعف العام . حيث تعطى الأدوية المثبطة للشهية للمساعدة على تخفيف وزن الجسم الزائد ، وتعطى الأدوية المنبهة للشهية لزيادة تناول المواد الغذائية في حالة الضعف الجسمي .

الأدوية التي تقلل من تناول الطعام (hypophagic drugs)
الأدوية التي تقلل من تناول الطعام يمكن تقسيمها الى مجموعتين رئيسيتين :
1- الأدوية التي لها فعل مباشر في التقليل من تناول الغذاء ، وعادة توصف بشكل رئيسي لهذا الغرض من أجل المساعدة على تخفيف الوزن الزائد لجسم الإنسان (البدانة) .
2–الأدوية التي تقلل من تناول الغذاء بطريقة غير مباشرة ، من خلال تأثيراتها الجانبية المرافقة لاستخداماتها الطبية .

1-الأدوية التي لها فعل مباشر في التقليل من تناول الغذاء .

أ – دواء أمفيتامين والأدوية الشبيهة . (amphetamine and related drugs)
في عام 1937 ، لوحظ أن المرضى الذين يتناولون دواء أمفيتامين تأخذ أوزانهم بالتناقص ، وأن التجارب التي أجريت على الحيوانات أظهرت اصابتها بعلامات المجاعة عند اعطائها الدواء رغم وجود الطعام . ومنذ ذلك الوقت ظهرت العديد من الأدوية الشبية بدواء أمفيتامين ، والتي تساهم في التخلص من البدانة، مثل دواء فنفلورامين (fenfluramine) ، وفنمترازين (phenmetrazine) ، و داي ايثيل بروبيون (diethylpropion) ، وبنزفيتامين (benzphetamine) ، وغيرها .
والأدوية الكابحة للشهية (anorexiant) تعمل على تقليل الطاقة الداخلة للجسم ، وتقلل من استهلاك الطعام عن طريق تدخلها بالأنظمة المركزية في الدماغ والمسؤولة عن تنظيم الشهية ، وأن الالية التي تعمل بها هذه الأدوية تأتي من خلال مناطق متعددة في منطقة تحت المهاد ، فدواء داي ايثيل بروبيون ودواء فنتيرمين (phentermine) ، يعملان بشكل أساسي على الأعصاب الأدرينالية ، كما هو حال دواء أمفيتامين . في حين أن أدوية أخرى تؤثر على الأعصاب الأدرينالية والدوبامينية (adrenergic and dopaminergic pathways) ، مثل دواء مازندول (mazindol) – والذي يختلف عن أدوية مجموعة أمفيتامين بشكله الكيميائي- ، وهناك أدوية تؤثر على نواقل عصبية أخرى كتأثير دواء فنفلورامين على مادة السيروتونين . وبغض النظر عن آلية التأثير فان المحصلة النهائية هو إثارة مركز الشبع (satiety center) .إلا أن التعود على مجموعة أدوية أمفيتامين يعتبر من أهم الآثار الجانبية التي تحد من استخدامها لفترة طويلة ، اضافة الى زيادة قدرة الجسم على تحملها التي تتولد بشكل بطيء ثم تصبح متميزة . وإذا كان استخدام مثل هذه الأدوية ضروريا ، فينصح بانتقاء الأدوية الحديثة ذات القدرة الأقل على تنشيط الجهاز العصبي . ومع ذلك فان استخدامها لا ينصح به بسبب ما تسببه من تعود واضطرابات نفسية مختلفة . من الأدوية الحديثة التي ظهرت والتي لاتباع إلا عن طريق وصفة طبية ، هو دواء سيبيوترامين (sibutramine) ، وكذلك دواء أورليستات (orlistat) الذي يمنع امتصاص ما نسبته 30% من الدهون المستهلكة عن طريق الجهاز الهضمي .

2- الأدوية التي لها فعل غير مباشر في التقليل من تناول الغذاء .
العديد من الآثار الجانبية – غير المرغوبة – التي ترافق الاستخدامات الطبية تتسبب في العزوف عن تناول الطعام ، وأن الأدوية التي لها مثل هذه الآثار الجانبية يمكن تقسيمها الى :
أ. أدوية آثارها الجانبية تؤذي الجهاز الهضمي مسببة التخريش ، والغثيان ، والقيء ، وتتدخل في حدة حواس الشم والتذوق .
فمن المعلوم أن الأدوية المقاومة للسرطان تكون مصحوبة عادة بالغثيان والتقيؤ ، مما ينتج عنه عدم الرغبة في تناول الغذاء . وهذا بالطبع يعتمد على عدة عوامل ، منها نوع الدواء المعطى ، وطرق إعطائه ، ومدى تكراره ، وعلى المريض نفسه . حتى أن بعض المرضى يتولد لديهم الإحساس برفض الأغذية (food aversion) ، أو عدم تناولها في الأوقات التي تعطى لهم الأدوية ، بسبب خوفهم من الغثيان والتقيؤ .
الإشعاعات العلاجية التي تعطى لمعالجة سرطانات اللسان واللوزتين ومنطقة الأنف والمريء ، تقلل من حدة التذوق لتأثيرها السلبي على الغدد اللعابية ومناطق التذوق . ومن الأدوية المقاومة للسرطان والتي تذهب حدة التذوق (loss of taste acuity) هو دواء diamminedichloroplatinum .(cis- platin) ) .
دواء (D-penicillamine) ، وهذا الدواء يستخدم للتخلص من بعض العناصر الثقيلة من الجسم في حالة التسمم بها ، أو زيادة تركيزها ، مثل عنصر النحاس (كما هو الحال في مرض ويلسون (wilson’s dieease) )، وعنصر الرصاص ، والزئبق . كما أن هذا الدواء مفيد في معالجة الروماتيزم – التهاب المفاصل الرثوي –(rhumatoid arthritis) ، ولقد لوحظ بان هذا الدواء يحدث فقدانا في الشهية عن طريق تقليل حدة حاسة التذوق اذا أستخدم لفترة طويلة .

ب. الأدوية التي تقلل من مستوى عنصر الزنك في جسم الانسان .
نقص تركيز عنصر الزنك في جسم الانسان يقلل من حدة تذوق الطعام ، وهناك العديد من الأدوية التي تعمل على إنقاص مستوى الزنك ، مثل (D – penicillamine) ، ودواء ( hydrochlorthiazide) الذي يستخدم كمدر للبول ، و (cortecosteroids) ، و (glucocorticoids) ، وغيرها .كذلك يقل مستوى الزنك أثناء فترة الحمل ، ويمكن حدوث النقص في تركيز الزنك ، في حالة الاعتماد على الأغذية قليلة المحتوى من هذا العنصر ، وكذلك الاعتماد على الأطعمة المحتوية على نسبة عالية من مادة حمض انوسيتول الفسفوري (inositol phosphoric acid) والذي يطلق عليه (phytic acid) ، والموجود بكثرة في بذور مختلف النباتات مثل القمح، حيث يتحد هذا الحمض في الجهاز الهضمي مع الزنك مكونا مركبا معقدا غير قابل للامتصاص عن طريق الأمعاء ، وتزداد قلة الامتصاص هذه إذا كان عنصر الكالسيوم متوفرا بكثرة في الطعام المرافق لهذا الحمض . ولهذا فان الأشخاص الذين يعتمدون على خبز القمح (وخصوصا مناطق الشرق الأوسط) يصابون بأعراض نقص الزنك ، مما يستدعي إعطاء زنك إضافي لهم على شكل كبريتان الزنك .
ج . الكحول .
يقلل من الشهية تجاه الطعام بسبب ما يحدثه من اختلالات استقلابية تؤذي الجسم ، مثل تشمع الكبد .
د . التدخين .
وذلك لاحتوائه على مادة النيكوتين التي تثبط الشهية تجاه الطعام ، لذلك تزداد شهية الطعام عند الذين يقلعون عن التدخين.

قد توصف بعض الأدوية بقصد الإقبال على تناول الطعام ، للأشخاص الذين يشكون من الوهن والضعف الجسمي ، سواء كانوا أطفالا أو كبارا . وقد تكون زيادة الإقبال هذه بشكل غير مقصود ، وذلك من خلال الآثار الجانبية للأدوية عندما تستخدم لأغراض طبية أخرى . ومن هذه الأدوية :
Ý. مضادات الهستامين (antihistamines) .
يعتبر دواء سيبروهبتادين (cyproheptadine) الأكثر استخداما في هذه المجموعة لتحسين الشهية تجاه الطعام ، ويحدث زيادة واضحة في وزن الجسم ، سواء في الصغار أو الكبار . ومبدأ عمله هو معاكسة مادة سيروتونين في منطقة تحت المهاد ، ويتميز هذا الدواء بدرجة عالية من الأمان بالنسبة للصغار والكبار ، إلا انه يسبب الدوار (drowsiness) كأثر جانبي رئيسي له . ومن أدوية هذه المجموعة المستخدمة لهذا الغرض هو دواء بيزوتيفن (pizotifen) .
ȝ. الأدوية النفسية (psychotropic drugs) .
لوحظ بأن المرضى المصابون باختلالات نفسية تتحسن شهيتهم للطعام عند أخذهم بعضا من الأدوية النفسية ، ويصبحوا أكثر بدانة ، الأمر الذي قد يشكل عائقا في التحكم بجرعات الأدوية التي تحكم سلوكياتهم وأمراضهم العقلية . حيث وجد مثلا أن هناك مستقبلات موجودة في الدماغ ترتبط بالأدوية التي تنتمي إلى مجموعة بنزوديازبين (benzodiazepines) ، مما ينتج عنه معاكسة مادة سيروتونين ، وبالتالي زيادة الشهية .كما لوحظ بأن المرضى الذين يتناولون أنواعا من الأدوية التي تنتمي الى مجموعة الأدوية المضادة للاكتئاب ثلاثية الحلقات (tricyclic antidepressants) ، يتولد لديهم إحساس برغبة قوية للاستزادة من المأكولات حلوة المذاق ، الأمر الذي يؤدي إلى استهلاك مواد غذائية إضافة إلى غذائهم الطبيعي . ومثل هذا الاحساس يظهر في الأشخاص الذين يستخدمون مدرات البول ، حيث نجدهم يكثرون من استخدام الملح في طعامهم ، لأن مثل هذه الأدوية تعمل على طرح عنصر الصوديوم من أجسامهم .

ج. المركبات الستروئيدية البنائية (anabolic steroids) ، والمركبات الكظرية السكرية (glucocorticoids) .
حيث تعمل هذه المركبات على تحفيز الشهية تجاه الطعام . زيادة الوزن المترافقة مع أخذ حبوب منع الحمل الفموية (oral contraceptives) ، يمكن أن تكون ناتجة عن تقليل مادة سيروتونين بفعل المركبات الاستروجينية التي تحد من تحويل الحمض الأميني تربتوفان (tryptophane) الى سيروتونين .
د. المسكنات المركزية.
لقد لوحظ بأن تنبيه المستقبلات التي ترتبط بالأدوية المخدرة والموجودة في الدماغ ، تبعث على زيادة تناول الطعام عن طريق اطلاق مادة الدوبامين ، ولهذا فان اعطاء المورفين ومشتقاته يزيد من شهية الطعام .

المراجع
الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية . الطبعة الأولى 2022م

الصيدلاني راتب الحنيطي