التصنيف: طب الصيدلة Pharmaco

و مجموعة السيترولات غير ذائبه في الماء و إنما تكون ذائبه في الدهون و مذيبات الدهون المألوفه، و توجد في دهون النباتات و الحيوانات .

و السيترول الأكثر شيوعاً في الحيوانات هو الكوليسترول إذ يوجد في الخلايا الحيوانيه وله عدة وظائف حيويه فهو يزيد من نشاط فيتامين D عن طريق تحول الكوليسترول إلى مادة 7-ديهيدروكوليسترول
(7- Dehydrocholesterol) حيث تتحول هذه الماده إلى صور الفيتامين D وهي (D3,D2)، كما أن الكوليسترول يعتبر من مكونات أغشية الخلايا ويساهم في التفاعلات الحيويه التي تحدث هناك .

كما أن للكوليسترول دوراً هاماً في تصنيع الأملاح الصفراوية و هرمونات الغده الكظريه القشريه (cortex adrenal gland) و التي لها أهمية في تطور الصفات الجنسيه الثانويه الذكريه و الأنثويه، كما أن له دوراً في تكوين أنسجة الأعصاب .

يحتوي حليب ألأم على الكوليسترول حيث يبلغ تركيزه
(27 مليغرام/100ملليتر) في حليب اللبأ و 16 مليغرام/100مليليتر في الحليب العادي. و قد دلت التجارب على أن هذه الكميه تبقى ثابته في حليب الأم بغض النظر عن تحكم الأم بوجباتها الغذائيه و مراقبة كميته في بلازما دمها .

و لقد ظهرت هناك مبادرة -من الدراسات الحديثه – تقترح بإعطاء الطفل كميه من الكوليسترول إضافه إلى الكميه الموجوده في الحليب، لتشجيع الطرق الإستقلابيه للكوليسترول حتى يستطيع الطفل في حياته المستقبلية التعامل مع الكوليسترول و بالتالي التحكم في كميته في الدم، و لكن الدراسات حول هذا الموضوع كانت نتائجها متناقضه فتلك التي أجريت على حيوانات التجارب كان بعضها مشجعاً من حيث قلة نشاط الأنزيم المسؤول عن تصنيع الكوليسترول وزيادة نشاط الأنزيم المسؤول عن تحطمه في كبار الفئران بعد إعطائهم وجبات غذائيه غنيه بالكوليسترول في صغرهم إلا أن الدراسات التي أجريت على الخنازير (guinea pig)، و الأرانب (Rabbit) لم تكشف وجود إختلافات تذكر في تركيز الكوليسترول لدى الصغار عندما أعطوا كميات كبيره، وبين تركيزه في كبرهم (19) .

استخدام الكوكائين أثناء فترة الحمل ينطوي على مخاطر تلحق أذى بالجنين والأم ، فلقد بينت بعض الدراسات على أن الكوكائين له علاقة كبيرة بحدوث الإجهاض التلقائي وخصوصا في مراحل الحمل الأولى ، ونزع المشيمة قبل أوانها ( placental abruption ) وربما احتشاء المشيمة وموت الجنين . أخذ الكوكائين يمكن أن ينتج تقلصات مفاجئة لعضلات الرحم وزيادة ضربات قلب الجنين وزيادة حركته ، وحدوث الولادة السريعة مما يعرض الطفل الى حدوث نزيف دماغي نتيجة مروره السريع وكذلك حدوث نزيف للام ، ويبدو أن هناك زيادة في حدوث الموت المفاجئ لأطفال الأمهات المدمنات على الكوكائين . ليس من المؤكد في الوقت الحاضر من أن الكوكائين مادة مسرطنة أم لا .

حساب الجرعة الدوائية عن طريق الحليب تكون حسب المعادلة التالية :-

Dose = Css x (M/P) x Vmilk ( الجرعة )

حيث Css : تركيز الدواء في بلازما الأم في حالة ثبات التركيز (steady-state )
(M/P) : معدل تركيز الدواء في الحليب الى معدل تركيزه في البلازما للأم عند حالة ثبات تركيز الدواء في بلازما الأم .
Vmilk : حجم الحليب المستهلك في الرضعة الواحدة ( 150مل/ كغم / يومياً أو 0.15 لتر/ كغم / يومياً )

ويمكن حساب قيمة ( Css) من المعادلة التالية :

Css =

حيث F : التوافر الحيوي الناتج عن الجرعة الفموية للأم .
Dose/h : الجرعة الدوائية اليومية .
CL : حجم الدم أو البلازما الذي ينظّف من الدواء في وحدة زمن معينة

النسبة المئوية من جرعة الأم التي تصل الى الطفل، يمكن حسابها كالتالي :

% Mmaternal dose

حيث Cmilk : تركيز الدواء في الحليب .
Vmilk : كمية الحليب المتناولة عن طريق الطفل ( 150 مل/ كغم/ يومياً ) .
Dmaternal : جرعة الدواء المعطاة للأم (ملغم/ كغم/ يومياً ) .

فعلى سبيل المثال، تركيز دواء في حليب أم مرضع ( 50 مايكروغرام / لتر)، وأخذ بجرعة 200 ملغم/ يومياً عن طريق أم مرضع وزنها 60 كغم، فان نسبة الدواء الواصلة للطفل عن طريق الحليب هي :

بهذا انتهي من موضوع الدواء وحليب الام ، وانا على استعداد للاجابة عن اي استفسار يخص اي دواء ومدى طرحه في حليب الام وأثره على الطفل،

ولي ( ان شاء الله ) عودة معكم في موضوع ( الدواء والاطفال )

ينتهي ( يبطل ) مفعول الدواء من الجسم عن طريق الاستقلاب والاطراح، وكما قلنا فان الكبد يعتبر العضو الرئيسي لاستقلاب الأدوية في حين أن الكلى لها الدور الرئيسي لاطراح الأدوية ومستقلباتها من الجسم (بعض الأدوية يتم طرحها من خلال الافرازات الصفراوية في البراز، والأدوية المستخدمة بغرض التحذير العام تفرز عادة عن طريق الرئتين وقد تفرز بعض الأدوية عن طريق العرق وحليب الأم ) ، فبعض الأدوية مثل Gentamicin أو Cephalexin يتم طرحها بشكل رئيسي عن طريق الكلى، البعض الآخر من الأدوية يطرح جزئياً عن طريق الكلى حتى عندما يستقلب الدواء فان مستقلباته ( Metabolites ) تزول من الجسم عن طريق الاطراح الكلوي .

يستخدم مصطلح عمر نصف الطرح ( Elimination Half – Life ) لدواء معين لوصف اختفائه من الدم ويعبر عنه بالوقت اللازم لاختفاء نصف كمية الدواء من الدم وقد وضعت له المعادلة التالية لحسابه :

حيث Vd = الحجم اللازم لتوزيع الدواء كما لوكان في البلازما .
CL = Clearance وتعني حجم الدم أو البلازما الذي ينظّف من الدواء
في وحدة زمن .
والاطراح الكلوي يعتمد على عدة عوامل منها الترشيح الكبيبي (Glomular Filtration ) ، اعادة الامتصاص الأنيبي ( Tubular Reabsorption ) والافراز الأنيبي ( Tubular Secretion ) ، وأن كمية الدواء التي يتم ترشيحها بوحدة زمن معينة تتأثر بدرجة ارتباط ذلك الدواء بالبروتين ( حيث أن الدواء المرتبط بالبروتين لا يطرح ولا يستقلب)، وتدفق الدم للكلى (Renal Blood Flow ) . والتداخلات الدوائية الناتجة عن طريق الاطراح الكلوي يمكن أن تقسم إلى ما يلي :
1 – التدخل في درجة حموضة البول ( alteration of urinary pH ).
2 – التدخل في آلية طرح الكلى للأدوية (alteration of urinary drug excretion ).
1- التداخلات الناتجة عن تغيير قيمة درجة حموضة البول .
الأدوية الذائبة في الدهون يعاد امتصاصها ثانية الى الدم عن طريق خلايا الكلى ، ومن المتعارف عليه بأن معظم الأدوية عبارة عن كهارل ضعيفة وأن درجة ذائبيتها في الدهون تعتمد على نسبة ذوبانها في الوسط الدهني الى ذائبيتها في الوسط المائي وهذا يتبع درجة تأين الدواء التي تعتمد على درجة حموضة الوسط ( البول ) . يمكن بسهولة رفع أو خفض درجة حموضة البول وبالتالي التحكم في سرعة طرح الأدوية عن طريق الكلى . يكون تأثير درجة حموضة البول على الطرح الكلوي للأدوية ذات قيمة سريرية للأدوية التي تتميز بالخصائص التالية :
1- الأدوية التي تطرح بدرجة عالية عن طريق الكلى وبشكل غير مستقلب .
2- الأدوية التي يكون ثابت تأينها ( ionization constant – pKa ) يسمح بحدوث تأين الدواء على مدى مقبول من درجة حموضة يتراوح ما بين ( 4,6 – 8,2 ) . فثابت التأين للأدوية القاعدية يفضل أن يقع ما بين ( 7,5 – 10,5 ) ، وللأدوية الحامضية ما بين ( 3,0 – 7,5 ) . وعليه ، فان الأدوية القاعدية مثل دواء امفيتامين ، يكون في حالته غير المتأينة في وسط بولي قاعدي ( أو وسط أقل حموضة ) ، والنتيجة هي أن دواء امفيتامين سوف يعاد امتصاصه ثانية من البول الى الدم مما يزيد من زمن تأثيره الدوائي . والشكل رقم ( 1 ) يوضح تأثير تغير قيمة درجة حموضة البول على زمن طرح دواء امفيتامين والكمية المطروحة عن طريق البول .لاحظ الطرح البطيء للدواء عندما يكون وسط البول قاعديا والسبب في ذلك هو أن الدواء يكون في شكله غير المتأين بمعنى آخر أن ذائبيته في الأوساط الدهنية تكون عالية ، ولذلك نجده يعبر الحواجز البيولوجية للجهاز البولي ليصل ثانية الى الدم .ولقد لوحظ ان تأثير الجرعة الواحدة من دواء أمفيتامين تمكث أياما عدة اذا كان وسط البول قاعديا عن طريق أخذ بايكربونات الصوديوم المترافقة مع أخذ دواء أمفيتامين. ويمكن التأكد من خلو أجسام الرياضيين من مجموعة أدوية أمفيتامين أثناء الألعاب الرياضية بسهولة عن طريق اعطاء مواد تزيد من حموضة البول .
الأدوية الحامضية ( مثل مجموعة سالسليت ، ادوية سلفا المضادة للميكروبات ، ودواء فينوباربيتال ) تطرح بسرعة عندما يكون وسط البول قاعديا ، نتيجة اعطاء أدوية أخرى مع مثل هذه الأدوية والتي من شأنها رفع قيمة درجة الحموضة مثل ادوية مدرات البول التي تنتمي الى مثبطات انزيم ( carbonic anhydrase ) و مضادات الحموضة وخصوصا بايكربونات الصوديوم . وفي المقابل ، فان الأدوية القاعدية تطرح بسرعة عن طريق البول إذا كان وسط البول حامضيا ، ومن المواد المستخدمة لجعل البول حامضيا هي : كلوريد الأمونيوم ( ammonium chloride ) ، وحمض جلوتاميك ( glutamic acid hydrochloride ) .
وبشكل عام ، إذا كان الدواء في البول بشكله المتأين فان زمن نصف العمر سوف يقل ، والعكس صحيح .والجدول رقم ( 6 ) يبين بعض الأدوية التي تقلل أو ترفع من قيمة درجة حموضة البول .
جدول رقم ( 6 ) .

جدول رقم ( 7) يبين بعض الأدوية الحامضية والقاعدية التي يتأثر معدل طرحها بتغير قيمة درجة حموضة وسط البول .

هناك بعض الأدوية التي يعتمد مفعولها الدوائي على درجة حموضة البول ، وخير مثال هو دواء ميثينامين ( methenamine ) ، الذي يستخدم في وقاية وعلاج مجرى البول من الالتهابات المزمنة . هذا الدواء يحتاج الى وسط حامضي بحيث تكون قيمة درجة حموضة البول 5.5 أو أقل ( pH 5.5 – or less )، حتى يتميه ( hydrolyzed ) معطيا مستقلبه الفعال ، ألا وهو فورمالديهايد ( formaldehyde ) . ولهذا فان دواء ميثينامين غير فعال لدى المرضى ممن تزيد عندهم قيمة درجة حموضة البول عن( 6 ) أو أكثر لأي سبب كان ، كأخذهم مضادات الحموضة ، أو اعتمادهم على أغذية قليلة المحتوى البروتيني .
التداخلات الدوائية الناتجة عن التدخل في طرح الأدوية عن طريق الكلى.
هناك بعض الأدوية التي يتم طرحها من الدم الى البول عبر خلايا النبيبات الدانية للكلى ( proximal tubular cells ) بآلية نشطة ( active excretion process ) ، وهذا يتطلب أنظمة أنزيمية خاصة . من هذه الأدوية التي تطرح في البول بفعالية هي : دواء بنسيلين ( penicillin ) ، دواء بروبينسيد ( probenecid ) ، مجوعة أدوية سالسيليت ( salicylates ) ، أدوية ثيازايد المدرة للبول ( thiazides ) ، دواء فينيل بيوتازون ( phenylbutazone ) ، ودواء اندوميثاسين ( indomethacine ) . هذه الأنواع من الأدوية اذا ما أخذت في نفس الوقت فانها تتنافس على الاطراح الكلوي وبالتالي قد يتأخر طرح دواء على حساب طرح دواء آخر . ويمكن في بعض الأحيان استغلال هذا النوع من التداخلات بشكل ايجابي أو مرغوب ، فلقد بينت الدراسات أن دواء دواء بروبينسيد ( probenecid )يؤخر طرح أدوية مجموعة بنسيلين فيبقى تركيزها في الدم لفترة زمنية أطول لتعطي تأثيرها الدوائي ضد الميكروبات .
جدول رقم (8 ) يبين بعض الأمثلة على هذا النوع من التداخلات الدوائية .

حركية الدواء ((pharmacokinetics مشتقه من كلمتين يونانيتين (pharmacon) وتعني دواء،و(kinesis) وتعني حركه،وحركية الدواء هو ذلك الفرع من العلوم المنبثقه من علم الصيدله الحيوي (biopharmaceutics)، والذي يدرس زمن وحركة الدواء في جسم الكائن الحي عن طريق مجموعة عوامل حيويه يقوم بها الجسم على الدواء ، وهذه العوامل هي :

1- امتصاص الجسم للدواء من منطقة اعطائه(Absorption)
2- توزيع الجسم للدواء(Distribution)
3- استقلاب الجسم للدواء(Metabolism)
4- طرح الجسم للدواء(Excretion)

هذه العوامل الحيويه الأربعه والمجموعه في كلمة(ADME) تمثل معايير الحركيه الدوائيه(pharmacokinetic parameters) ،وان فهم هذه المعايير يسهل الأمور التاليه على الأطباء والعاملين في هذا المجال : (1)

1 – وضع نظام اعطاء الجرعات الدوائيه.
2 – تعديل نظام الجرعات في بعض الحالأت المرضيه (امراض الكبد والكلى والقلب،….الخ ) .
3 – معرفة سبب السميه التي تحدث عن طريق الأدويه .
4 – توضيح آلية التداخلأت الدوائيه .

والحركيه الدوائيه تستند بشكل كبير على المعادلأت الرياضيه التحليليه التي تربط مثلأ تركيز الدواء في البلازما مع الزمن لايجاد فترة نصف العمر للدواء ،تحديد مدى ارثباطه ببروتينات البلازما ،وبالتالي اعطاء فكره عامه عن كيفية اعطاء الدواء ومعلومات عن الجرعه الدوائيه والجرعه السامه وتعديل الجرعه اثناء اخذ اكثر من دواء في آن واحد،او وجود حالات مرضيه مترافقه مع اعطاء الدواء .(1)

ومعايير الحركيه الدوائيه تختلف تبعا لمرحلة العمر التي يمر بها الانسان ،ولفهم هذا الموضوع فان هناك اربعة مراحل عمريه يمكن دراستها نسبة الى معايير الحركيه الدوائيه وهي:

1 – مرحلة حديثي الولاده(neonatal stage)،وتشمل ايضا مرحلة الطفل المولود قبل اوانه (preterm) ان حصلت.وهذه الفتره تبدا لحظة الولاده حتى الاسبوع الرابع .
2 – مرحلة الرضع :(infant stage)،وتبدا من الاسبوع الرابع حتى نهاية السنه الاولى من العمر.
3 – مرحلة الطفولة (childhood stage):وتبدا مع بداية السنه الثانيه الى السنه الثانيه عشره من العمر.
4 – مرحلة البالغين : (adult stage)،وتاتي بعد مرحلة الطفوله.

pharmacodynamic interactions

ذكرنا أن هناك سؤالين مهمين عند أخذ الدواء من قبل المريض ، الأول هو : ماذا يفعل الجسم للدواء ؟ والجواب على هذا السؤال هو أن الجسم يقوم بامتصاص وتوزيع واستقلاب وطرح الدواء ، وذكرنا أن هذه هي معايير الحركة الدوائية التي تحكم زمن وبقاء الدواء في الجسم ، وتطرقنا الى بعض التداخلات الدوائية المتعلقة بمعايير الحركة الدوائية .
أما السؤال الثاني فهو : ماذا يعمل الدواء للجسم ؟والإجابة على هذا السؤال ، يقودنا إلى علم ودراسة التأثيرات البيولوجية التي تحدث لجسم الكائن الحي وآلياتها نتيجة أخذ الدواء ، وهو علم تأثير الدواء . وهناك تداخلات دوائية متعلقة بآلية فعل الدواء .
فمدرات البول المستخدمة في علاج ارتفاع التوتر الشرياني – ضغط الدم – مثل مجموعة ثيازايد ( thiazide ) ، فيوروزيمايد ( furosemide ) ، ودواء حمض ايثاكرينيك ( ethacrynic acid ) ، تعمل على زيادة طرح عنصري الصوديوم والبوتاسيوم من الجسم عن طريق الكلى . لقد وجد بأن مرضى القلب الذين يوصف لهم دواء ديجوكسين مع مدرات البول تظهر عليهم علامات ارتفاع مستوى دواء ديجوكسين في الدم . والسبب في ذلك هو أن زيادة طرح البوتاسيوم من الدم نتيجة إعطاء مدرات البول تزيد من حساسية القلب لدواء ديجوكسين .وللتغلب على نقص البوتاسيوم يعطى المريض مستحضرات دوائية تحتوي على البوتاسيوم و/أو أكل الأغذية التي تحتوي على كميات عالية من البوتاسيوم .كما لوحظ أن زيادة طرح البوتاسيوم من الجسم يمكن أن تزيد إذا ما أعطيت مركبات الكورتيزون مع مدرات البول التي تؤدي إلى طرح البوتاسيوم من الجسم .
تظهر سمية الليثيوم أيضا عندما يكون مستوى الصوديوم في الدم لدى المرضى متدني ، لأنه في هذه الحالة يزيد من إعادة امتصاص الليثيوم ثانية عن طريق الكلى من منطقة النبيب الكلوي الداني ( proximal renal tubule ) ، مسببة بذلك تأخيرا في طرح الليثيوم من الجسم . ومن بين الأسباب التي تؤدي إلى نقصان مستوى الصوديوم في الدم هي : الأدوية كمدرات البول مثل مجموعة ثيازايد وكذلك الحمية الغذائية التي تهدف إلى تقليل أخذ الصوديوم .

التداخلات الدوائية الناتجة عن ارتباط الأدوية بالمستقبل ( drug interactions at the receptor site )

التأثير الدوائي لأي مركب هو في النهاية نتيجة ارتباط أو ادمصاص ( adsorption ) المركب على منطقة معينة أو منطقة نشطة في الخلية الحية والتي يطلق عليها بمنطقة المستقبل ( receptor site ) ، هذا الاتحاد ما بين الدواء ومستقبله هو المسؤول عن ظهور الأثر الدوائي ، انه من الواضح أن معظم المستقبلات هي مواد بروتينية وبشكل عام من الأنظمة الانزيمية حيث تتحد مع الأدوية منتجة مركبات معقدة من ثم تعطي أثرا دوائيا .
تتحد بعض الأدوية مع المستقبلات لتشكل معقدات منتجة تأثيرات دوائية ، مثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية الشبيهة ( agonists ) ، ان درجة التأثيرات الدوائية الناتجة عن هذا الاتحاد تعتمد على تركيز المادة الدوائية وتعتمد ايضا على درجة ارتباط الدواء بالمستقبل . ترتبط أدوية أخرى بالمستقبلات ولا تعطي أي تأثير دوائي ، مثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية التضادية ( antagonists ) ، قد تحدث التداخلات الدوائية عندما يشغل المستقبل دواء معين لا يعطي تأثيرا دوائيا والذي عادة يرتبط بهذا المستقبل دواء يعطي أثرا دوائيا ، فإذا ما تم إعطاء مثل هذه الأدوية معا فسوف يحصل تنافس على نفس المستقبل . لكن واحد من الأدوية سوف يعطي تأثيره ، وهذا ما يطلق عليه بالتنافس التضادي ( competitive antagonism ) . فإذا كان تركيز الدواء الذي لا يعطي أثرا دوائيا نتيجة ارتباطه بالمستقبل عاليا وله درجة ارتباط بالمستقبل أعلى من الدواء الذي يعطي أثرا دوائيا فالنتيجة هي عدم حدوث أي أثر دوائي . التداخلات الدوائية يمكن حدوثها أيضا عندما يرتبط الدواء ذو الأثر الدوائي ( agonist ) بمستقبل يختلف عن المستقبل الذي يرتبط به الدواء الذي لا يعطي الأثر الدوائي ( antagonist )وهذا النوع من التداخل الدوائي يطلق عليه التضاد غير التنافسي ( noncompetitive antagonist ) .
والتداخلات الدوائية الناتجة من ارتباط الأدوية بالمستقبلات يمكن تقسيمها إلى ما يلي :
1 – التداخلات الدوائية الناتجة من إعطاء أدوية تشترك في أثر دوائي واحد أو أكثر .
العديد من التأثيرات الدوائية المتآزرة والإضافية تنشأ من اجتماع تأثيرات دوائين أو أكثر في نفس الوقت . ومثال ذلك هو الخطورة التي تكمن في تضعيف الجهاز العصبي المركزي نتيجة أخذ أدوية مختلفة لكنها تشترك في حدوث أثر سلبي مؤذي ، قد لا يكون له أهمية سريرية تذكر في حالة إعطاء دواء واحد ، مثل الأثر الجانبي المتمثل في ظهور علامات معاكسة مادة أستيل كولين عند اعطاء مريض أدوية مساعدة للنوم مثل مجموعة باربيتيورات مع أدوية مضادة للهستامين مع أدوية مرخية للعضلات مع أدوية مركزية مسكنة ، نلاحظ أن جميع هذه الأدوية مختلفة ، لكنها تنتج نفس الأثر الجانبي وهو معاكسة مادة أستيل كولين والمتمثلة بجفاف الحلق والأنف والامساك ، وغيرها . وعندما يكون المريض متقدما في السن فان هذه الأعراض تكون أكثر وضوحا .
2- التداخلات الدوائية التضادية :
هذا النوع من التداخلات يحدث عندما يكون تأثير الأدوية المعطاة متعاكس ، سواء ارتبطت بنفس المستقبل أم لا . والأمثلة على ذلك كثيرة كمنشطات ومغلقات مستقبلات بيتا ، دواء وارفارين وفيتامين ( ك ) ( vitamin k ) ، أدوية مجموعة ثيازايد المدرة للبول وأدوية خافضات سكر الدم الفموية ، تقليل فاعلية مجموعة أدوية بنسلين القاتلة للبكتيريا ( bactericidal ) عندما تعطى مع أدوية موقفة لنمو البكتيريا ( bacteriostatic ) مثل أدوية مجموعة تتراسيكلين ، حيث أن أدوية بنسيلين تعمل عندما تكون الميكروبات في طور النمو بينما تتراسيكلين تقلل من تصنيع المواد البروتينية فيتوقف نمو البكتيريا الأمر الذي يلغي فعالية أدوية مجموعة بنسلين . هذه الأمثلة من التدخلات متوقعة الحدوث ، بينما قد تكون هناك تداخلات غير متوقعة .
تداخلات أخرى كالتي تحدث بين مغلقات بيتا غير الانتقائية ( non – selective beta- blockers )مثل دواء بروبرانولول ، التي تطيل مدة انخفاض سكر الدم من خلال تثبيطها لعملية تحطيم مادة الجلايكوجين ( glycogen ) المتممة في حالة انخفاض سكر الدم المعتمد على الأنسولين ( IDDM ) وتحطيم مادة الجلايكوجين تتم بواسطة إثارة أو تنبيه مستقبلات بيتا-2 ( ***946; -2 – receptors ) ، الأمر الذي أدى إلى إيجاد أدوية أكثر انتقائية في عملها بمعنى أنها ترتبط بمستقبل بيتا- 1 بدرجة تفوق ارتباطها بمستقبل بيتا – 2 ، مثل دواء أتينولول ( atenolol ) ودواء ميتوبرولول ( metoprolol ) .

التداخلات الدوائية الناتجة بسبب الخلل في توازن الشوارد ( الكهارل ) والسوائل في الجسم . Drug interactions due to fluid and electrolyte imbalance

لقد وجد بأن نقصان أيونات البوتاسيوم من الدم ( hypokalaemia ) يعتبر عاملا مهما في ظهور علامات التسمم بدواء ديجوكسين . ذلك أن كل من البوتاسيوم والديجوكسين يتنافسان على مناطق الارتباط لانزيم ( Na+ / K+ – ATPase ) ،اضافة الى بعض الآراء التي تفيد بأن نقص البوتاسيوم من الجسم يقلل عملية الطرح النشطة للديجوكسين عن طريق الكلى . فاذا نقص تركيز البوتاسيوم زاد ارتباط الديجوكسين بهذا الانزيم بحيث تصبح الجرعة الاعتيادية جرعة زائدة . إن نقص مستوى البوتاسيوم في الدم يهيئ ظهور الآثار السيئة لدواء سوتولول ( sotolol ) ، دواء كوينيدين ( quinidine ) ، دواء بروكين آمايد ( procainamide ) ، ودواء اميودارون ( amiodarone ) وهي من أدوية تنظيم ضربات القلب . من الأدوية التي تقلل مستوى البوتاسيوم في الجسم هي : مدرات البول – باستثناء مدرات البول الحا فضة للبوتاسيوم – ( potassium – sparing diuretics ) ، الأدوية المسهلة لفترة طويلة ، مركبات قشرة الغدة الكظرية ( corticosteroids ) ، وبعض المضادات الحيوية مثل كاربنيسلين ( carbenicillin ) ، اذا أخذت لفترة طويلة .
زيادة تركيز الكالسيوم – على عكس البوتاسيوم – تعمل على زيادة حساسية دواء ديجوكسين لعضلة القلب وأن تقليل تركيز مستوى الكالسيوم تؤدي إلى تقليل فاعلية دواء ديجوكسين .
تقليل مستوى الصوديوم يساعد على ظهور الآثار السيئة لمركب كاربونات الليثيوم ( lithium carbonate ) ، ولهذا السبب لا يجوز اعطاء مركبات الليثيوم لمرضى يأخذون مدرات البول أو ممن يتبعون حمية غذائية قليلة المحتوى من الصوديوم وحتى المرضى المصابون باسهالات لفترة متكررة ومطولة أو زيادة في التعرق . إن تقليل مستوى الصوديوم نتيجة لأخذ مدرات البول يقلل من طرح الليثيوم مما يؤدي إلى زيادة فعاليته .
التداخلات الدوائية التي تحدث على المستقبل ( drug interactions at receptor sites )
الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين ( monoamine oxidase inhibitors – MAOI ) مع الأدوية المقلدة للنظير الودي ( sympathomimetic agents ).
يعمل الإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين على تحطيم المركبات الأمينية كمجموعة مركبات كاتيكول أمين ( catecholamines ) مثل نور _ ادرينالين ( noradrenaline) . عندما يثبط هذا الأنزيم فان تركيز نور_أدرينالين في مناطق تخزينه تزداد في الأعصاب الودية ، وأن إعطاء أي دواء من شأنه تحرير هذا المركب من مناطق تخزينه سوف يؤدي إلي ظهور استجابة مضاعفة ، مثل اعطاء دواء أمفيتامين( نظير ودي غير مباشر ) مع الأدوية المثبطة لهذا الانزيم تؤدي الى ظهور علامات زيادة تركيز نور- أدرينالين المتمثلة بصداع شديد وعدم انتظام ضربات القلب وارتفاع في التوتر الشرياني ( hypertension ) وقد يصل هذا الارتفاع إلى مرحلة الخطر ( hypertension crisis ) . هناك مستحضرات صيدلانية ( مستحضرات ضد السعال والحساسية ) قد تباع بدون وصفة طبية تحتوي على مركبات أمينية أخرى ، مثل : دواء افدرين ( ephedrine ) ودواء فينيل افرين ( phenylephrine ) ،. والتي تتداخل مع الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين مثل : فينيلزين (phenezine ) ، ترانيل سايبرومين ( tranylcypromine ) ، ودواء بارجالين ( pargyline ) .
هناك تداخل قد يكون خطيرا في بعض الأحيان يؤدي إلى ارتفاع حاد في التوتر الشرياني عند الأشخاص الذين يعالجون بالأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين وأكل الطعام الذي يحتوي على مادة تايرامين ( tyramine ) ، كالجبن ، وبعض المشروبات الكحولية ، والشوكولاتة ، وكبد الدجاج ، وغيرها . والمعروف بأن مادة تايرامين تستقلب بواسطة الإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين ( MAO ) وهذا الانزيم موجود عادة في أغشية الأمعاء والكبد حماية للجسم من خطر هذه المركبات التي ترفع التوتر الشرياني . إلا أن تثبيط هذا الأنزيم يؤدي إلى زيادة في تركيز مادة تايرامين غير المستقلبة وبالتالي تراكمها في الجسم مسببة تحرر مادة نور- أدرينالين من الأعصاب الودية .

الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين مع أدوية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات
( MAOI – Tricyclic antidepressants )

يعبر الكافئين المشيمة ويصل الى دم وأنسجة الجنين بتراكيز سامة وبمستويات مشابهة لتلك الموجودة في الأم . ولقد أجريت دراسات عديدة بهدف التوصل الى أثار الكافئين التي يمكن أن تؤدي الى حدوث طفرات وحالات من السرطان ، وقد أجري لذلك أكثر من ( 50 ) دراسة ، مستخدمة حيوانات التجارب والانسان ، حيث لوحظ أن وجود الطفرات والسرطان كان واضحا في الحيوانات غير الثدية والتي لم تلاحظ في الانسان ، والدراسات أشارت الى أن الكافئين دواء يشوّه الأجنة ( teratogen ) للحيوان فقط اذا ما اعطي الحيوان جرعات عالية تسمم الأم .
ولقد أجريت دراسات تبين العلاقة بين شرب القهوة والشاي وبين زيادة الوضع التلقائي ( spontanous abortion ) ، وخلص بعضها الى أن الأمهات الحوامل اللواتي عانين من الاجهاض المبكر كان لديهن مستوى عالي في بلازما الدم من مادة بارازانثين ( paraxanthine ) – وهو أحد مستقلبات الكافئين – والذي يعكس الكمية المتناولة من الكافئين ، والتي تقدّر ما يقارب ( 750 نانوغرام / مل بلازما دم الأم ) من المادة المستقلبة ، مقارنة بالمجموعة المراقبة والذي يبلغ مستوى بلازما دم الأم من مادة الكافئين المستقلبة بنحو ( 583 نانوغرام / مل ) ، وهذه الكمية تعادل ( 1100 ملغم ) من الكافئين والتي يمكن الحصول عليها بشرب ما يعادل ( 11 ) كوب من القهوة في اليوم اذا كانت الأم مدخنة أو ستة أكواب عند غير المدخنين . وبشكل عام فان العديد من الباحثين يربطون كثرة استهلاك الكافئين ( 6 – 8 ) أكواب يوميا بقلة الاخصاب ، وزيادة الوضع التلقائي ( الولادة قبل أوانها ) وقلة أوزان المواليد ، وأن مثل هذه النتائج تستوجب عدم تشجيع شرب القهوة بكثرة وخصوصا أثناء فترة الحمل .
ولسوء الحظ ، فان القليل من الدراسات في هذا المجال عزلت تأثير الكحول والتدخين عن تأثير الكافئين ، حيث أن الكحول والتدخين سببا في زيادة استهلاك الكافئين عن طريق شرب القهوة والشاي ، وكذلك تأثيرهما في زيادة التأثيرات مدار البحث ، الأمر الذي قد يعطي نتائج أكثر ايجابية في الدراسات التي لا تقوم بعزل تأثير الكافئين عن تأثير كل من الكحول والتدخين .

ان وجود مركب الكافئين في العديد من المشروبات والأطعمة تزيد من احتمال وصوله الى الجنين والطفل الرضيع . ولقد تبين بأن الكافئين سهل العبور من دم الأم الى حليبها عبر الأغشية البيولوجية المختلفة للثدي ، الأمر الذي يؤدي الى زيادة كميته في الحليب كلما زاد شرب الأطعمة والمشروبات المحتوية على الكافئين . ولقد لوحظ بأن ما يقارب من ( 66 % ) من الجرعة المتناولة عن طريق الأم تظهر في الحليب ، وهذا قد يشكل خطورة لدى الطفل اذا ما علمنا بأن جسم الطفل يحتاج الى وقت طويل للتخلص من الكافئين حيث تبلغ فترة نصف العمر له في الأطفال الرضع حوالي ( 17 ) ضعفا مقارنة بتلك الفترة لدى البالغين والمقدّرة بثلاثة ساعات ونصف الساعة . وأن مثل هذا التراكم قد يؤدي الى عدم انتظام نوم الطفل وقلة تغذيته .