الوسم: الدوائية

إن فهم الآلية التي من خلالها يتم حدوث التداخلات الدوائية يسهل القدرة على التنبؤ والتعامل مع الآثار السيئة التي قد تظهر عند أخذ أكثر من دواء في آن واحد . وتقع هذه الآليات تحت التقسيمات التالية :
· التداخلات الدوائية التي تحدث خارج جسم الإنسان .
وهذا النوع من التداخلات الدوائية ( عدم تجانس ( incompatibilities ) ) يحدث أثناء تحضير المستحضرات الصيدلانية من حيث حدوث عدم تجانس عند خلط أو مزج أكثر من دواء مسببا ترسيبا أو إبطالا لمفعول المستحضر الصيدلاني ، ويعتبر تغير درجة الحموضة ( pH ) للمحلول من أهم العوامل المسؤولة عن ذلك ، إضافة إلى وجود علاقة ما بين تركيز الدواء في المحلول وثباته ، فمثلا كلما زاد تركيز دواء أمبسيلين في الخليط ( mixture ) زاد ثباته . تكون الأدوية بشكل عام إما أحماضا ضعيفة أو قواعد ضعيفة ، وتكون في الغالب غير ذائبة في المحاليل، ولزيادة ذائبيتها يجب تحضيرها على شكل أملاح ، لكن تحضير محاليل من عدة أملاح يؤدي في الغالب الى ترسيب أو قلة ثبات هذه المحاليل . والجدول رقم ( 1 ) يبين أمثلة على بعض هذه التداخلات الدوائية :
جدول رقم (1)

وقد لا يدوم ثبات بعض الأدوية المضافة إلى المحاليل الوريدية إلى فترة طويلة ، الأمر الذي يتوجب معه تحضير المستحضر الصيدلاني واعطائه للمريض خلال فترة ثباته . والجدول رقم ( 2 ) يبين بعض الأمثلة .
جدول رقم ( 2 )

تعني عملية الامتصاص ( Absorption ) في المفهوم الدوائي العملية التي من خلالها يدخل الدواء إلى الدم من مكان إعطائه ( عن طريق الفم، الشرج، الجلد، العضل ) . وكلمة Absorption مشتقة من اللغة اليونانية ( Ab وتعني بعيد من، و Sorbere تعني شفط ) . وعملية الامتصاص – كأحد معايير الحركة الدوائية – تعتبر من العوامل المهمة في تحديد كمية الدواء التي تصل الى الدم، وأن امتصاص الأدوية يتغير ويختلف باختلاف الموضع المعطى من خلاله الدواء، وأن هناك عوامل مختلفة تؤثر على مدى وسرعة امتصاص الدواء، منها حدوث التداخلات الدوائية التي تبطل أو تزيد أو تقلل من عملية الامتصاص ، أو حتى قد يطول أو يقصر زمن الامتصاص.وقد يكون هذا التغير في الامتصاص ذو قيمة سريريه مهمة . فمثلا ، عندما تكون سرعة التأثير الدوائي مطلوبة ( كما في حالة الرغبة في تخفيف الألم الحاد )فان تأخير امتصاص الدواء نتيجة وجود دواء آخر ، لا يكون مرغوبا .
التداخلات الدوائية التي تتدخل في عملية امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي تكون بآليات مختلفة ، منها :
1- تغيير درجة حموضة المعدة ( Alteration of pH ).
المعروف بأن معظم الأدوية إما مركبات خفيفة الحموضة ( weak acids ) أو مركبات خفيفة القاعدية( weak bases ) ، وأن درجة حموضة مكونات الجهاز الهضمي قد تؤثر على مدى امتصاص الأدوية ، فمن المعلوم بان الأدوية عندما تكون بشكلها غير المتأين تكون أكثر ذائبية في الوسط الدهني ، وأكثر امتصاصا من شكلها المتاين . فمثلا ، الأدوية الحامضية تكون أكثر امتصاصا من منطقة الجهاز الهضمي العلوي لأن هذه المنطقة تكون درجة الحموضة فيها متدنية ( حامضية ) وبالتالي فان وجود الأدوية الحامضية في هذه المنطقة تكون بشكلها غير المتاين . فإذا أعطي دواء مضاد للحموضة والذي يؤدي إلى رفع قيمة الأس الهيدروجيني (PH ) لمكونات القناة الهضمية ، فان امتصاص الأدوية الحامضية قد تتأخر و/ أو تعطل جزئيا .
مع أن التغير في امتصاص الأدوية الحامضية أو القاعدية يمكن التنبؤ بها على أسس نظرية ، إلا أن التداخلات المهمة سريريا تكون قليلة ، وأن هناك العديد من الأوراق العلمية التي تحدثت عن هذا النوع من التداخلات وخصوصا مع الأدوية التي تخفف أو تمنع إفراز الحامض ، مع الأخذ بعين الاعتبار بأن هناك عوامل أخرى قد تكون أكثر أهمية من قيمة (pH )لمكونات القناة الهضمية . وفيما يلي بعض الأمثلة على التداخلات الدوائية التي تتعلق بتغيير درجة حموضة مكونات القناة الهضمية :
v دواء أسبرين مع الأدوية المضادة للحموضة ( Aspirin – Antacids ) .
يعتبر دواء أسبرين من الأدوية الحامضية ، ولهذا فانه يتوقع نظريا أن يكون امتصاصه أفضل عن طريق المنطقة العلوية من القناة الهضمية . وأن إعطاء مضادات الحموضة بهدف التقليل من الآثار السلبية للدواء على القناة الهضمية سوف يرفع من قيمة ( pH ) ) ، وبالتالي قلة امتصاص الأسبرين . لكن الدراسات أكدت على أن إعطاء دواء أسبرين مع مضادات الحموضة لا يؤثر على عملية الامتصاص أو حتى يمكن أن يسرعها . ذلك أن دواء كالأسبرين عندما يكون بشكل صيدلاني صلب يؤخذ عن طريق الفم ، لا بد له أن يذوب أولا في العصارة الهضمية قبل حصول عملية الامتصاص ، ولما كان دواء أسبرين من الأدوية الحامضية ، فان ذوبانه يكون أفضل في الوسط القاعدي .
v دواء كيتوكونازول مع مضادات الحموضة . ( ketoconazole – Antacids )
إن الوسط الحامضي مطلوب أثناء أخذ دواء كيتوكونازول عن طريق الفم حتى نحصل على درجة عالية من الانحلال الدوائي Dissolusion )) ، ولهذا فان تخفيف حموضة العصارة الهضمية يقلل من امتصاص الدواء . ولهذا يجب أن تعطى الأدوية المقاومة للحموضة ( مثل صادات مستقبلات الهستامين (H2 ) كدواء سيميتيدين ، رانتيدين، والأدوية المضادة لمادة أستيل كولين ، ……..) بعد ساعتين من أخذ دواء كيتوكونازول .
v الأدوية المغلفة معويا و مضادات الحموضة ( Enteric coated drugs – Antacids ) .
إن بعض الأدوية عندما تؤخذ عن طريق الفم تؤذي المعدة مسببة هيجانا وتخريشا ممكن أن يؤدي الى الاقياء ( vomiting ) ، وللتغلب على هذه المشكلة فان الدواء يغلف أثناء تصنيعه بغلاف لا يذوب في المعدة ( الوسط الحامضي ) وانما يتحلل هذا الغلاف في الوسط القاعدي ( بعيدا عن المعدة ) . فإذا ما أعطي دواء يمنع أو يخفف من إفراز الحامض المعدي أثناء أخذ مثل هذه الأدوية المغلفة معويا ، فان وسط المعدة يصبح مناسبا لتحلل الغلاف مما ينتج عنه تحرر الدواء وإيذاء المعدة . ومن الأمثلة على الأدوية المغلفة معويا هو دواء بايسايكوديل ( bisacodyl ) وهو من الأدوية المسهلة .

2_ التداخلات الدوائية الناتجة عن تكوين مركبات معقدة . (Complexation ) :
بعض الأدوية تتحد مع مركبات أو بعض العناصر وخصوصا الثقيلة منها ، مكونة مركبات معقدة ضعيفة أو عديمة الامتصاص عن طريق القناة الهضمية ، والنتيجة هي عدم الاستفادة من المعالجة ، وللتغلب أو الحد من هذا النوع من التداخلات الدوائية هو جعل فترة زمنية مقبولة بين الدواء المعطى والمركبات الأخرى التي تؤثر على امتصاصه . ومن الأمثلة على هذا النوع من التداخلات هي :
¨ دواء تتراسيكلين و المعادن الثقيلة ( Tetracyclin – heavy metals ) .
عند إعطاء دواء تتراسيكلين بوجود إحدى العناصر الثقيلة ( كالكالسيوم ، الحديد ، الألمنيوم ، …. التي يكون مصدرها عادة المواد الغذائية أو المستحضرات الصيدلانية التي تحتوي على فيتامينات ومعادن ، أو مضادات الحموضة المحتوية على هيدروكسيد الألمنيوم والمغنيسيوم ) ، فانها تتحد مع دواء تتراسيكلين منتجة معقدات ضعيفة الامتصاص مسببة انخفاضا واضحا في كمية تتراسيكلين الممتصة . حتى الأدوية المشتقة من دواء تتراسيكلين مثل دواء دوكسي سايكلين ( Doxycycline ) ، و دواء ماينوسايكلين ( Minocycline )، إذا أخذت مع إحدى هذه المعادن فسوف يقل امتصاصها ايضا ولكن بدرجة أقل . كذلك يجب الابتعاد عن أخذ المستحضرات الدوائية طويلة المفعول التي تحتوي على احدى هذه المعادن أثناء المعالجة بدواء تتراسيكلين أو مشتقاته .
¨ دواء كولستيرامين و دواء كولستبول ( Cholestyramine – Colestipol ) .
دواء كولستيرامين و دواء كولستبول عبارة عن مركبات راتنجية ( Resins )، لا تمتص عن طريق الجهاز الهضمي . تقوم بالارتباط بالأدوية الموجودة في القناة الهضمية مانعة أو مقللة من امتصاصها ، ومن بين الأدوية التي يتأثر امتصاصها بوجود دواء كولستيرامين و / أو دواء كولستبول هي : هرمونات الغدة الدرقية ، وارفارين ، جلايكوسيدات القلب (Cardiac glycosides)، ومجموعة أدوية ثيازايد المدرة للبول . كما أن أخذ دواء كولستيرامين لفترة طويلة يقلل من امتصاص الفيتامينات الذائبة في الدهون مثل ( vitamin K). وبسبب ارتباط دواء كولستيرامين و دواء كولستبول بالأدوية والملوثات البيئية فانهما يستخدمان في حالات التسمم ببعض الأدوية مثل جلايكوسيدات القلب والمركبات العضوية الهالوجينية .
¨ دواء بنسيلامين والمعادن الثقيلة ( Penicillamine – Metals ).
أملاح الألمنيوم والحديد تكونان مخالب ( chelations) مع دواء بنسيلامين – كما هو الحال مع دواء تتراسيكلين – مما ينتج عن ذلك تقليل كمية الدواء الممتصة . ولذلك يجب أن تكون هناك فترة زمنية تفصل بينهما .
1- التداخلات الدوائية الناتجة عن حدوث عملية الادمصاص ( Adsorption ).
ü الأدوية المقاومة للإسهال والتي تحتوي على خليط من كائولين و بكتين ( kaolin – pectin mixture ).
من المتعارف عليه بأن مادتي كائولين و بكتين لهما القدرة على ادمصاص المركبات السامة التي تسبب الاسهال ، ومن الممكن كذلك أن تقوم بادمصاص بعض الأدوية التي تعطى معها في نفس الوقت ، مما يؤدي إلى قلة توافرها الحيوي وبالتالي فقدان القيمة العلاجية التي من اجلها أعطيت ، ومن هذه الأدوية : دواء لينكومايسين ، تتراسيكلين ، و دواء ديجوكسين .
ü لقد لوحظ أيضا ظاهرة الادمصاص عند أخذ أدوية مضادات الحموضة المحتوية على هيدروكسيد الألمنيوم وماغنيسيوم تراي سيليكيت ( magnesium trisilicte -aluminum hydroxide )، والمتمثلة في قلة امتصاص أدوية مثل : كلوربرومازين ، بسبب ادمصاص الدواء من قبل التركيب الهلامي لهذا النوع من مضادات الحموضة .
2- التداخلات الناتجة عن تغيير حركة الجهاز الهضمي ومعدل تفريغ مكوناته .
( Alteration of motility / Rate of gastric emptying )
من المعروف أن امتصاص معظم الأدوية المتناولة عن طريق الفم يتم من خلال الأمعاء الدقيقة للجهاز الهضمي، وعليه فان معدل تفريغ المعدة لمحتوياتها تعتبر من العوامل الرئيسية التي تحدد وتتحكم في مدى ومعدل امتصاص الأدوية، ولهذا فإذا كان معدل تفريغ المعدة بطيء لأي سبب من الأسباب فان هذا يعنى أن الدواء يمكث فترة أطول في المعدة مما يؤخر وصوله إلى الأمعاء وبالتالي يؤخر من أو يقلل امتصاصه . هذا من جهة ، ومن جهة أخرى في حالة كون التفريغ المعدي سريعاً فمن الممكن أن يقلل من امتصاص الأمعاء للدواء عن طريق تقليل وقت التصاق الدواء بجدران الأمعاء المسؤولة عن عملية الامتصاص. على فرض أن حركة الأمعاء الدودية لم تتغير . ويعتبر الدواء والطعام من بين المسببات التي تؤثر على حركة وتفريغ مكونات القناة الهضمية ، والأمثلة التالية تبين بعض التداخلات الدوائية الناتجة عن ذلك :
1) الأدوية التي تزيد حركة الجهاز الهضمي .
المسهلات ( Cathartics ) .
الأدوية المسهلة ، عن طريق زيادتها لحركة الجهاز الهضمي ، يمكن أن تزيد معدل مرور الأدوية المتناولة مع المسهلات عبر الجهاز الهضمي مما ينتج عنه قلة امتصاصها وخصوصا إذا كان الدواء المتناول يمتص ببطئ ويحتاج إلى وقت أطول في الجهاز الهضمي لتكتمل عملية امتصاصه ، أو كأن يكون الدواء له منطقة امتصاص محددة في الجهاز الهضمي . وهذا ينطبق كذلك على الأدوية المغلفة معويا و الأدوية طويلة المفعول .
الأدوية التي تنتمي إلى مجموعة الأدوية المحركة للجهاز الهضمي ( Gastrokinetics drugs)تزيد من حركة الجهاز الهضمي مثل ميتوكلوبرامايد ( metoclopramide ) مما ينتج عنه عدم انتظام في امتصاص الأدوية المعطاه ، بسبب زيادته معدل التفريغ المعدي ، فلقد لوحظ زيادة معدل امتصاص دواء باراسيتامول ، ودواء تتراسيكلين ، ودواء ليفو-دوبا إذا أخذت مع دواء ميتوكلوبرامايد .
هناك بعض الأدوية التي تزيد من إنتاج الأملاح الصفراوية ( bile acids ) وبالتالي زيادة حركة الأمعاء الدودية ، مما يؤدي إلى تقليل وقت التصاق الأدوية بمكان امتصاصها . من الأدوية التي تزيد إنتاج الأملاح الصفراوية دواء فينوباربيتال الذي بدوره يقلل من امتصاص دواء جريزوفولفين ( griseofulvin ) التي تتم من المنطقة العلوية للجهاز الهضمي .
2 ) الأدوية التي تقلل من حركة الجهاز الهضمي .
الأدوية المضادة للاستيل كولين ( Anticholinergics ).
الأدوية الصادة أو المانعة لمادة استيل كولين تقلل من حركة الجهاز الهضمي ، وعليه فان امتصاص الأدوية التي تؤخذ مع الأدوية التي تقلل من حركة الجهاز الهضمي ، يمكن أن يؤدي إلى :
Ý. تقليل الامتصاص بسبب بطئ الحركة الدودية للجهاز الهضمي و تأخير تفريغ محتويات المعدة والذي بدوره يبطئ انحلال الدواء في العصارة الهضمية ، وقد يسرع هذا التأخر أيضا من عملية الاستقلاب الدوائي .
ب – زيادة الامتصاص بسبب مكوث الدواء في منطقة امتصاصه من الجهاز الهضمي لفترة طويلة.
يعتمد معدل امتصاص بعض الأدوية على سرعة التفريغ المعدي ، فلقد لوحظ تأخرا ملحوظا في امتصاص دواء أسيتومينوفين عند أخذه مع دواء بروبانثيلين ( propantheline ) ، ذلك أن دواء بروبانثيلين يسبب تأخيرا في تفريغ محتويات المعدة إلى الأمعاء ، ولكن هذا التأخير في امتصاص دواء أسيتومينوفين لا يؤثر في النهاية على كميته الممتصة ، وأن مثل هذه التداخلات الدوائية قد لا تكون لها أهمية سريرية عند المرضى الذين يتناولون دواء أسيتومينوفين بشكل اعتيادي ، ولكن عندما تستدعي الحالة أخذ الدواء لإزالة ألم حاد خلال فترة زمنية قصيرة ، فان مثل هذه التداخلات الدوائية تكون لها أهمية سريرية .
5) التداخلات الدوائية الناتجة عن تعطيل أو تقليل فعالية الانزيمات والبكتيريا المستوطنة في الجهاز الهضمي .
حمض الفوليك – دواء فينايتون (folic acid – phenytoin )
حمض الفوليك يوجد عادة في المصادر الغذائية على شكل( polyglutamates ) ضعيف الامتصاص ، وحتى يكون أكثر قابلية للامتصاص فانه يتحول الى شكل ( monoglutamate) عن طريق الانزيم الرابط( conjugate enzyme ) الموجود في الأمعاء .لقد تم تسجيل عدد من حالات فقر الدم الناتجة عن نقص حمض الفوليك لدى عدد من المرضى الذين يأخذون دواء فينايتون ، وكان السبب المقترح لهذه الظاهرة هو أن الأدوية المضادة للصرع تسبب تثبيطا للأنزيم الرابط ، ولكن هذا السبب لم يؤكد بعد حيث يمكن أن تكون هناك آليات أخرى أكثر أهمية تتعلق بنقص حمض الفوليك الناتج عن دواء فينايتون . عند إعطاء جرعات إضافية من حمض الفوليك لتعويض النقص الحاصل لوحظ ازدياد تكرار نوبات الصرع لدى المرضى الأمر الذي قاد الباحثين للأستنتاج بأن حمض الفوليك يزيد من معدل استقلاب دواء فينايتون وبالتالي نقصان تركيزه في الدم . لا زال الجدل قائما حول العلاقة ما بين حمض الفوليك و دواء فينايتون وبقيت الكثير من التساؤلات بحاجة إلى إجابات فيما يتعلق باستخدام الدوائين معا .
الفيتامينات و موانع الحمل الفموية . ( vitamins – oral contraceptves )
العديد من الدراسات أشارت إلى أن استخدام موانع الحمل الفموية يؤدي إلى نقص في بعض الفيتامينات وخصوصا فيتامين حمض الفوليك ، فيتامين ب 12 ، فيتامين ب6 ، وفيتامين ج . ولهذا ينصح إعطاء النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الفموية مستحضرات فيتامينات ومعادن . ولكن الاهتمام انصب على علاقة حمض الفوليك بالانزيم الرابط .

إن معرفة توزيع الجسم للدواء تعتبر نقطة مهمة لاختيار الدواء المعطى وتحديد جرعته. إن توزيع معظم الأدوية في الجسم يتأثر بعدة عوامل مختلفة ويكون مرتبطاً بالفئات العمرية للإنسان، ومن هذه العوامل ما يتعلق بالدواء نفسه والمتمثلة بخصائصه الفيزيائية والكيميائية، إضافة إلى درجة ارتباط الدواء بالبروتينات وحجم سوائل وانسجة الجسم ، معدل ضخ القلب، ومعدل جريان الدم إلى مناطق الجسم المختلفة، ونفاذية الأغشية البيولوجية المختلفة للدواء . يتم توزيع الدواء في الجسم بعد امتصاصه عن طريق الدورة الدموية . ومن المعروف أن حجم الدم عند الإنسان البالغ متوسط العمر هو 6 لتر، وهذا لحجم يضخ عن طريق القلب إلى جميع أجزاء الجسم كل دقيقة حاملاً معه الدواء الممتص .
تعبر جميع الأدوية تقريباً بسهولة الشعيرات الدموية حيث يتم انتقال بعضها إلى خارج الحيز الوعائي القلبي والذي يطلق عليه ( Extracellular Space ) ، وأن الشعيرات الدموية – عدا تلك الموجودة في الدماغ – تقوم بعملية الترشيح (Filtration ) مقارنة بالأغشية الدهنية من حيث الخاصية النفاذية ، فالأدوية التي يكون أوزانها الجزيئية من 500 إلى 600 تنفذ بسرعة من حيز النظام الوعائي القلبي (Vascular System ) إلى حيز السائل الخارجي الذي تسبح فيه الخلايا (Interstitial Fluid Bathing the cells ) ، بعض سوائل الجسم يمكن أن تكون نوعاً ما غير قابلة لدخول الأدوية فيها من مجرى الدم، وهذه السوائل تشمل سائل الحبل الشوكي المخي (Cerebrospinal Fluid CSF ) وإفرازات القصبات الهوائية ( Bromchial Secretions ) والسائل المحيط بالقلب ( Pericardial Fluid ) وسائل المنطقة الوسطى للأذن ( Middle Ear Fluid ) إلا أن حدوث الالتهابات في أغشية هذه المناطق من الجسم تزيد من نفاذية الأدوية لها .

يعتمد تركيز الدواء في سوائل الجسم أيضاً على درجة ارتباط الدواء في ذلك السائل، لذلك نجد بأن سوائل الحبل الشوكي المخي وسائل اللعاب تفتقر إلى وجود البروتينات التي ترتبط بها الأدوية، ولذلك فان تركيز الأدوية فيها يكون قليلاً وأن تركيز الأدوية بشكل عام في السوائل الخارجية بالنسبة لسائل الجهاز الوعائي القلبي يكون قليلاً لأن تركيز بروتينات الألبيومين فيها يكون أقل من تركيزه في البلازما .
أما التوزيع الخلوي للأدوية ( Cellular Distribution ) بمعنى انتقال الأدوية داخل الخلايا فهذا يعتمد على عوامل مختلفة تتفق مع العوامل التي تؤثر على امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي، ولهذا فان الأدوية ذات الأوزان الجزئية الواطئة ، والذوابة في الماء إضافة إلى الكهارل ( electrolytes ) فإنها تنفذ بسهولة عبر القنوات ( الثقوب ) المائية في جدار الخلية، في حين أن الأدوية الذوابة في الدهون تخترق الجدار الخلوي نفسه بينما الأدوية المتوسطة في الأوزان الجزئية ( من 50 فأكثر ) ، والذوابة في الماء لا تنفذ بسهولة داخل الخلية عن طريق الغشاء الخلوي إلا إذا كان هناك آليات نقل خاصة ( Special Trarsport Mechanisms ) .

أما فيما يتعلق بتوزيع الدواء في الجهاز العصبي المركزي ، فان الشعيرات الدموية الموجودة في الدماغ لها خاصية نفاذية تختلف عن باقي الشعيرات الموجودة في أجزاء الجسم الأخرى لكونها تمتلك طبقة خلوية تجعلها أقل نفاذية للمواد الذائبة في الماء . هذه الطبقة من الخلايا هي التي تعرف بالحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier ) ، وأن عبور الأدوية إلى الدماغ يعتمد على درجة تأين ذلك الدواء في البلازما وعلى ذائبيته في الدهون. فمثلاً دواء ثيوبنتال (Thiopental ) يصل إلى الدماغ بسرعة بعد إعطائه مقارنة بدواء له درجة عالية في الذوبان في الماء مثل باربيتال (Barbital ) والذي يصل إلى الجهاز العصبي المركزي بمعدل أقل مقارنة بالثيوبنتال . إلا أنه في حالة الالتهابات التي تصيب الجهاز العصبي المركزي فان نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للأدوية تزداد .

يعتبر جريان الدم ( Blood Flow ) أحد العوامل المهمة في تحديد مدى توزيع معظم الأدوية، كذلك نلاحظ أن التوزيع يتم بسرعة إلى مناطق الكلى، الكبد ، القلب والدماغ بحكم أنها الأكثر تروية بالدم مقارنة بأعضاء أخرى تزود بالدم بدرجة قليلة مثل العضلات الهيكلية ( Skeletal Muscle ) والأنسجة الدهنية (Adipose Tissue ) .

إن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم يشكل عاملا مهما في حدوث التداخلات الدوائية حيث أن ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما يعتمد على الكمية المتوفرة للبروتينات التي ترتبط بها الأدوية وعلى درجة الارتباط بين الدواء والبروتين ، وعلى عدد مناطق الارتباط المتوفرة في البروتينات ووجود حالات مرضية أو مركبات داخلية والتي ممكن أن تؤثر على درجة الارتباط ما بين البروتينات والدواء . وحدوث التداخلات الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم تنتج عندما يتم أخذ دواء بوجود دواء آخر لهما القدرة على الارتباط بالبروتينات ، هذا الارتباط إما أن يكون على مناطق متشابهة على البروتين ، وفي هذه الحالة فان الدواء الذي له درجة ارتباط أعلى سوف يحل محل الدواء الذي له درجة ارتباط أقل مما يزيد من تركيز الجزء غير المرتبط ( الحر ) للدواء المزاح وهذا هو الجزء الذي يعطي الفعالية الدوائية وقد يصل إلى مستوى تظهر معه علاماته السامة ، كما أن الجزء الحر من الدواء هو فقط الذي يكون عرضة للاستقلاب الدوائي وطرحه من الجسم . وهذا النوع من التداخلات الدوائية يطلق عليه الإزاحة التنافسية ( Competitive displacement ) .
أما إذا كان للدوائين مناطق ارتباط مختلفة على البروتين بحيث يؤثر كل دواء على الخاصية الارتباطية للدواء الآخر فان هذا النوع من التداخلات يطلق عليه الإزاحة غير التنافسية ( noncompetitive displacement ) . يجب أن يفهم بأن الدواء يكون في الجسم جزء منه مرتبط بالبروتينات ( غير الحر ) والجزء الآخر غير مرتبط ( حر ) وأن الجزء الحر هو الذي يعطي الفعالية الدوائية وهو الذي تجرى عليه عملية الاستقلاب والطرح من قبل الجسم ، وأن هناك توازنا ما بين الجزئين بحيث إذا قل تركيز الجزء الحر تم تحرر كمية من الدواء المرتبط حتى تحافظ على الاتزان وعلى الفعالية الدوائية المطلوبة .

وارتباط الدواء بالبروتينات يؤثر على توزيع وطرح الدواء، وان أهم بروتين موجود في الدم والذي يلعب دوراً أساسياً في الارتباط البروتيني الدوائي هو بروتين الألبيومين ( Albumine ) لأنه يشكل نصف مجموع بروتينات البلازما، وأنه يرتبط أساساً في الأدوية الحامضية الضعيفة والأدوية المتعادلة، أما الأدوية القاعدية الضعيفة (Weak Basic Drugs ) فترتبط ببروتين يسمى ( – Acid Glycoprotein ) أو ما يعرف بالأوروسوميوكويد (Orosomucoid ) ومن الأمثلة على الأدوية القاعدية هي : Lidocaine , Imipramine, Quinidine, Propranolol إضافة إلى وجود بروتينات خاصة مثل (الجلوبيولين ) للارتباط بالهرمونات الأستروئيدية ، والثايكروسين ، وفيتامين ب2 ولكنها قليلة الأهمية في مجالنا هذا .
لقد وجد بأن قوة ارتباط الأدوية الحامضية بالألبيومين تزداد – كما هو الحال في مستويات بروتينات البلازما الأخرى – منذ الولادة وحتى فترة الطفولة المبكرة وأنها لاتصل إلى درجة البالغين إلا بعد 10-12 شهراً من عمر الطفل، إضافة إلى ذلك وبالرغم من أن مستوى الألبيومين قد يصل إلي مستوى البالغين بفترات قليلة بعد الولادة، إلا أن مستوى الألبيومين في الدم يتناسب مع العمر الحملي والذي يعكس كلاً من الانتقال المشيمي ( Placental Transport ) والتصنيع الجنيني (Fetal Synthesis) ، والدراسات التي أجريت لتوضح الاختلاف في درجات الارتباط ما بين الدواء والبروتينات في بلازما الأطفال حديثي والولادة وفي بلازما البالغين لوحظ فرق كبير ما بين تراكيز الأدوية غير المرتبطة ( الحرة ) في دم الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالتراكيز عند البالغين لكثير من المجموعات الدوائية مثل مجموعة الأدوية المستخدمة ضد الصرع ( Phenytion, Phenobarbitone ) ومجموعة المضادات الحيوية ( Sulphonamides, Methicillin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol ) وكذلك الأمر لمجموعات الأدوية التالية : المسكنات، المهدئات، الأدوية النفسية وغيرها . وان هذا الاختلاف ظل ملحوظاً حتى بعد تعديل الجرعة على أساس مستوى البروتينات وتركيز الدواء .

خلصت الدراسات لوضع أربع آليات لتفسير الاختلاف في ارتباط الدواء بالبروتينات عند حديثي الولادة وعند البالغين وهذه الآليات هي :-

1 – ازاحة الدواء من مكان الارتباط عن طريق مادة البليروبين (Bilirubin ) في الدم.
2 – اختلاف في خصائص الارتباط بالألبيومين عند الأطفال والبالغين .
3 – اختلاف خصائص الارتباط لبروتينات الجلوبيولين ( Globulins ) .
4 – تدني خصائص الارتباط للألبيومين بسبب ارتباطه بالجلوبيولين في الأطفال حديثي الولادة .

إن مستويات البروتينات في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، أقل منه عند البالغين فهناك انخفاض حاد في مستوى (- Acid Glycoprotein ) وانخفاض في ارتباط الأدوية القاعدية بهذا البروتين إضافة إلى انخفاض مستوى الألبيومين وقلة درجة الارتباط به عند الأطفال حديثي الولادة .
والأمثلة التالية توضح بعض التداخلات الدوائية الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم :
v ازاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها بالألبيومين.
مادة البليروبين ( bilirubin ) هي إحدى المخلفات الناتجة عن تحطم كريات الدم الحمراء في الجسم ، ويكون جزء منها مرتبط بالألبيومين والجزء الآخر غير مرتبط حيث يكون عرضة للتحطم الانزيمي ومن ثم يتم طرحه من الجسم . ان ارتفاع نسبة البليروبين في الدم لأي سبب تؤدي للأصابة باليرقان النووي ( kernicterus ) وتتصف هذه الحالة بتآكل العقد العصبية القاعدية ( نوى الدماغ ) الموجودة في الحبل الشوكي والدماغ . وأن ارتفاع البليروبين يظهر عند الأطفال حديثي الولادة لعدم اكتمال الطرق الاستقلابية لديهم مما يؤدي إلى تراكم البليروبين في الدم وظهور حالة الاصفرار .
هناك بعض الأدوية المعروفة بقدرتها على إزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها مما يزيد من تركيز الجزء الحر ، ومن هذه الأدوية : أدوية سلفونامايد ( sulfonamides ) ، الأسبرين ، وإزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها لا تشكل أعراض سريرية تذكر إلا في حالة الأطفال الرضع وخصوصا إذا كانت الأم تتناول أدوية تظهر في حليبها ولها القدرة على ازاحة مادة البليروبين الأمر الذي قد يؤدي إلى ظهور حالة اليرقان النووي وخصوصا عند الأطفال غير مكتملي النمو .
v تقليل مستويات بروتين الألبيومين :
بما أن الكثير من الأدوية ترتبط بشكل عالي ببروتين الألبيومين فلا غرابة في أن انخفاض مستواه سوف يؤدي إلى تغير في توافر الدواء وبالتالي إلى تغير في فعاليته العلاجية . ولهذا فان ظهور الآثار الجانبية للأدوية تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم نقص في مستوى الألبيومين في الدم ( hypoalbuminemia ) ناتجة عن حالات مرضية مثل أمراض الكلى والكبد والجهاز الهضمي .
لقد وجد بأن الآثار الجانبية لدواء بردنيزون ( prednisone ) تتضاعف عند المرضى الذين يقل لديهم مستوى الألبيومين عن (2.5 غم / 100 مل) ، والذي يساعد في زيادة ظهور الآثار الجانبية هو المستقلب الفعال لدواء بردنيزون ألا وهو بردنيزولون ( prednisolone ) . ولقد وجد أيضا بأن الآثار الجانبية لدواء فينايتون ( phenytoin ) تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم انخفاض في مستوى الألبيومين في الدم ، الأمر الذي يزيد من تركيز الدواء الحر . بقي أن نشير إلى أن زيادة تركيز الدواء الحر قد ينشأ عن تغير نوعي في البروتينات التي ترتبط بالأدوية كنتيجة للإصابة ببعض الأمراض وليس نتيجة نقصان مستوى بروتينات الدم .
جدول رقم ( 3 ) يبين بعض الأمثلة على التداخلات الدوائية الناتجة عن إزاحة الأدوية من مكان ارتباطها .

يتضمن الاستقلاب الدوائي أو التحولات الحيوية الدوائية (Drug Biotransformation ) التحولات الكيموحيوية ( أنزيمية ) التي يجريها الجسم على الدواء ويحوله إلى شكل كيميائي آخر. والاستقلاب الدوائي يلعب دوراً رئيسياً في طرح الدواء وباقي المواد الكيميائية الغريبة ( Xenobiotics ) من الجسم ، فمن المعلوم أن أغلب المواد الكيميائية (ومنها الأدوية ) التي تدخل جسم الإنسان هي مركبات ذائبة في الدهون ( محبة للدهون) ( Lipophilic ) ، ولكي تعطي مفعولها الدوائي يجب أن يحصل لها امتصاص وتعبر الحواجز البيولوجية المختلفة في أجزاء الجسم وتتوزع فيها، وبسبب حبها للدهون فانه سوف يعاد امتصاصها من قبل القنوات الكلوية دون أن تطرح في البول، وبالتالي سوف تبقى في الجسم لفترات زمنية طويلة معطية تأثيراتها الدوائية والكيميائية، وهنا تتجلى أهمية استقلاب الجسم لهذه المركبات، فعن طريق الاستقلاب يتم تحويل هذه المركبات (ومنها الأدوية) المحبة للدهون وصعبة الاطراح إلى مركبات أخرى محبة للماء سهلة الطرح من الجسم ، والأشكال الكيميائية الناتجة من الأدوية الأصلية التي دخلت الجسم يطلق عليها بالمستقلبات ( Metabolites ) ، وهذه المخلفات الاستقلابية للأدوية تكون عادة غير فعالة دوائياً وغير سامة، ولهذا كان يطلق على عمليات الاستقلاب بأنها عمليات إزالة السمية ( Detoxification Processes ) .
وحول هذه النقطة يجب أن نشير إلى أن عملية الاستقلاب لا تعطي دائماً مستقلبات غير سامة وغير فعالة دوائياً ، فهناك بعض الأدوية التي تستقلب الى مستقلبات فعالة دوائياً وتكون هي المطلوبة فعلاً لإحداث أثر دوائي . بل إن بعض الأدوية لا يكون فعالاً دوائياً، ويستقلب الى مستقلب أو مستقلبات فعالة دوائياً، إضافة إلى هذا الكلام ، فانه ليست جميع المستقلبات غير سامة ، في الحقيقة فان الكثير من الآثار الجانبية السيئة مثل نخر الأنسجة (Tissue Necrosis ) والسرطان، التشوهات الجنينة (Teratogenicity ) مردها المستقلبات الكيميائية الناتجة عن استقلاب الأدوية والملوثات البيئية .

مراحل استقلاب الدواء :-
أ ) مرحلة الاستقلاب الدوائي الأولى ( Phase – I )
وتشمل التفاعلات الكيموحيوية التالية : الأكسدة ، الاختزال، الاماهة (Oxidative, Reduction, Hydrolysis ) ، وأن الهدف من هذه المرحلة هو ايجاد أو إدخال مجموعات كيميائية وظيفية ( Functional Groups ) تكون متأينة (قطبية) (Polar) . تضاف المجموعات القطبية هذه إلى الدواء بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر كاختزال مجموعة الكيتون الى الألديهاد، أو أكسدة الكحول إلى حوامض، أو إنتاج مجموعة الكاربوكسيل عن طريق الاماهة، وبالتالي يصبح الدواء متأيناً، محباً للماء ويسهل طرحه .
لا تستطيع المرحلة الأولى من التفاعلات الاستقلابية في بعض الأحيان إنتاج مستقلبات متأينة محبة للماء بما يكفي لطرحها أو تقليل مفعولها الدوائي وفي هذه الحالة يجب على المستقلبات من هذا النوع المرور بالمرحلة الثانية من الاستقلاب الدوائي .
ب) مرحلة تفاعلات الاستقلاب الثانية – المرحلة الثانية (Phase – II ) أو تسمى مرحلة التفاعلات الارتباطية ( Conjugation Reactions )
والغرض من هذه المرحلة هو ربط مركبات تكون أصلاً موجودة في الجسم (Endogenous Compounds ) صغيرة، متأينة وقطبية مثل (Glycin, Sulfate, Glucuronic acid ) مع مستقلبات الأدوية الناتجة من المرحلة الأولى لتتحول الى مستقلبات مرتبطة، أكثر ذوباناً في الماء وأكثر قطبية، وسهلة الطرح من الجسم .
الأدوية – والمركبات الكيميائية الأخرى – والتي تمتلك أصلاً مجموعة قطبية غير كافية لأن تطرح بشكل مطلوب، تذهب مباشرة إلى المرحلة الثانية دون المرور بالمرحلة الأولى ، وتعتبر المرحلة الثانية هي الأساس في إزالة سمية الأدوية وتأثيراتها الدوائية، إلا أن كلتا المرحلتين تعتبران مكملتين بعضهما البعض في التغلب على الآثار السامة والدوائية للمركبات والأدوية الداخلة في جسم الإنسان .
يعتبر الكبد أهم عضو يحدث فيه تفاعلات التحولات الحيوية الدوائية لاحتوائه تقريباً على جميع الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية إضافة لكون الكبد من الأعضاء القليلة المزودة بالدم بشكل غزير . ويوجد أعضاء أخرى لها القدرة على استقلاب الدواء مثل الأمعاء (لوجود أنزيمات مثل ((Lipases , Esterases ) ، الكلى، والرئتين ، والغدة الكظرية، والمشيمة، والدماغ والجلد، ولكن كما ذكرنا يعتبر الكبد أهمها . يعتبر النظام الانزيمي سايتوكروم ( ب450) ( cytochrome P450 ) المتواجد بكثرة في خلايا الكبد وفي بعض الأنسجة الأخرى مثل الكلى ، مسؤول بشكل رئيسي عن الطرق المختلفة لأكسدة معظم الأدوية وابطال مفعولها ، لأنه محاط داخل الخلايا بطبقة بروتينية دهنية مما يجعله انزيما رئيسيا عن استقلاب معظم الأدوية والملوثات البيئية ، اضافة الى وجود أشكال جزيئية متعددة لهذا الانزيم والتي يطلق عليها آيسوانزايم ( isoenzyme )، وسبب إضافة العدد 450 إلى اسم الانزيم هو اتحاده مع أول أكسيد الكربون ليكّون مركبا معقدا يمتص على طول موجة قصوى تقدّر ***65170; 450 نانوميتر .

العوامل المؤثرة على استقلاب الدواء
Factors Affecting Drug Metabolism

كما أشرنا فان الأدوية والمواد الكيميائية الغريبة تستقلب بواسطة طرق مختلفة وعديدة من طرق الاستقلاب الأول والثاني (Phase I and Phase II Pathways ) لتعطي العديد من المستقلبات ( Metabolites ) ، إن الكمية النوعية لمستقلب معين يحدد بتراكيز وفعالية الانزيم ( أو الانزيمات ) المسؤولة عن إنتاج ذلك المستقلب،وان معدل استقلاب الدواء مهم جداً فيما يتعلق بالفاعلية الدوائية والأثر السام لذلك الدواء ، فمثلاً إذا نقص معدل الاستقلاب فانه يؤدي بشكل عام إلى زيادة فترة زمن الأثر الدوائي وزيادة فترة بقائه في الجسم إضافة إلى تأخر طرحه، مما يؤدي إلى تراكمه في الجسم للمستوى الذي تظهر فيه سمية الدواء .
ومن ناحية أخرى ، فان زيادة معدل الاستقلاب تؤدي إلى نقص مدة الأثر الدوائي وسرعة طرح الدواء من الجسم ، وهذا يعتمد على عدد من العوامل تؤثر على معدل الاستقلاب، ونذكر منها العمر ، السلالة البشرية، العوامل الوراثية، الجنس، معدل تدفق الدم الى الكبد ، الحث الإنزيمي ( Enzyme Induction ) والتثبيط الأنزيمي (Enzyme Inhibition ).
التداخلات الدوائية المتعلقة بالاستقلاب الدوائي تحدث نتيجة قدرة أحد الأدوية على تسريع أو تقليل استقلاب دواء آخر عن طريق الحث الإنزيمي أو التثبيط الإنزيمي ، على التوالي ، كما أن معدل تدفق الدم الى الكبد قد يكون مهما في حدوث التداخلات الدوائية لعدد من الأدوية .
q التداخلات الدوائية الناتجة عن الحث الإنزيمي . (Enzyme Induction )
التداخلات الدوائية الناتجة عن تسريع الاستقلاب تكون عادة بسبب زيادة نشاط انزيمات الكبد ( حديثة التصنيع ) المسؤولة عن استقلاب العديد من الأدوية العلاجية ، هذه الزيادة في النشاط الإنزيمي راجعة إلى تشجيع تصنيع كمية الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية والمركبات الكيميائية الأخرى ، هناك بعض الأدوية التي تزيد من معدل استقلاب نفسها ، ومثال ذلك هو دواء باراسيتامول ، الذي يسبب نخر لخلايا الكبد في حالة زيادة الجرعة ، ولقد دلت التجارب التي أجريت على الحيوانات بان الحث الانزيمي قد يكون العامل الذي ينتج عنه نخر خلايا الكبد ، بسبب ارتباط مستقلبات باراسيتامول ( الناتجة عن الحث الانزيمي ) ببروتينات خلايا الكبد . الحث الانزيمي قد يسرع استقلاب المواد الموجودة أصلا في الجسم ، مثل الهرمونات الجنسية والبليروبين . فلقد وجد بأن دواء فينوباربيتال ( phenobarbital ) يزيد من استقلاب كلا من : هرمون كورتيزول ، الهرمون الذكري ( testosterone) ، فيتامين د ، والبليروبين في جسم الإنسان .ان تسريع استقلاب فيتامين د3 عن طريق إعطاء دواء فينوباربيتال ودواء فينايتون ربما يكون سببا في ظهور لين العظام ( الرّخـودة ) ( osteomalacia ) عند المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية لمدة طويلة .
وبالإضافة للأدوية فان هناك مواد كيمائية مثل مركبات الهيدروكاربون الحلقية العطرية وملوثات بيئية مثل مبيدات الحشرات والأعشاب ، يمكن أن تحث أو تحفز طرق الأكسدة ، وبالتالي تغير تأثير الدواء ،فالتدخين مثلا يعتبر محفزا قويا لبعض الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية مما يؤدي إلى زيادة أكسدة بعض الأدوية لدى المدخنين ، فلقد وجد بأن دواء ثيوفيلين يستقلب بدرجة اسرع لديهم مقارنة بغير المدخنين . والجدول رقم ( 4 ) يبين بعض التداخلات الناتجة عن التحفيز الانزيمي .
جدول رقم ( 4 )

q التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الإنزيمي . ( drug interactions due to enzyme inhibition ).
العديد من الأدوية والمركبات الكيميائية الغريبة عن الجسم لها القدرة على تثبيط استقلاب الأدوية . فقلة الاستقلاب قد تؤدي لتراكم الدواء في الجسم والنتيجة هي اطالة المفعول الدوائي وظهور آثاره الجانبية . التثبيط الانزيمي قد يحصل بعدة طرق منها : التدخل في صنع البروتينات ، ابطال أو اعاقة مفعول الانزيمات المسؤولة عن تحطيم الأدوية ، ايذاء الكبد ( hepatotoxicity ) مما ينتج عنه خلل في فعالية الانزيمات ، وغيرها . فلقد لوحظ بأن دواء تيرفينادين ( terfenadine ) – الذي تم سحبه – يؤذي القلب عند تأخير استقلابه بوجود أدوية مثل اريثرومايسين ( erythromycin ) ، كيتوكونازول ( ketoconazole ) ، ودواء ايتراكونازول ( itraconazole ) ، وأن آليات ايذائه للقلب تتمثل في اطالة مقطع ( QT ) الموجودة في تخطيط القلب الكهربائي ( E.C.G. ) ، والتدخل في دخول وخروج البوتاسيوم للخلايا ، اضافة الى اطالة زمن طاقة الجهد ( action potential ) للقلب . والجدول رقم ( 5 ) يبين بعض التداحلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي.

جدول رقم ( 5 ) .

وبشكل عام ، يمكن التقليل من اثر التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي عن طريق تقليل جرعة الدواء الذي يتأخر استقلابه ، وخصوصا اذا كانت فاعلية هذا الدواء حساسة أو مرتبطة ارتباطا وثيقا بتركيز الدواء في الدم ، مثل دواء ثيوفلين ، دواء فينايتون ، ودواء وارفارين .
التداخلات الدوائية المتعلقة بتدفق الدم الى الكبد .
الاستقلاب الدوائي لبعض الأدوية مثل دواء ليدوكين ( Lidocaine )، دواء بروبرانولول ( Propranolol ) ، ودواء مورفين ( morphine ) يعتمد بدرجة عالية على تدفق الدم للكبد . حيث يستقلب جزء كبير من هذه الأدوية أثناء مرورها للمرة الأولى عبر الكبد قبل الذهاب الى الدورة الدموية وهذا ما يعرف بتأثير الاستقلاب المبكر ( first – pass metabolism ) ، لقد لوحظ بأن دواء سيميتيدين ( cimetidine ) ودواء رانيتيدين يقللان من تدفق الدم إلى الكبد وبالتالي اطالة عملية الاستقلاب .

ينتهي ( يبطل ) مفعول الدواء من الجسم عن طريق الاستقلاب والاطراح، وكما قلنا فان الكبد يعتبر العضو الرئيسي لاستقلاب الأدوية في حين أن الكلى لها الدور الرئيسي لاطراح الأدوية ومستقلباتها من الجسم (بعض الأدوية يتم طرحها من خلال الافرازات الصفراوية في البراز، والأدوية المستخدمة بغرض التحذير العام تفرز عادة عن طريق الرئتين وقد تفرز بعض الأدوية عن طريق العرق وحليب الأم ) ، فبعض الأدوية مثل Gentamicin أو Cephalexin يتم طرحها بشكل رئيسي عن طريق الكلى، البعض الآخر من الأدوية يطرح جزئياً عن طريق الكلى حتى عندما يستقلب الدواء فان مستقلباته ( Metabolites ) تزول من الجسم عن طريق الاطراح الكلوي .

يستخدم مصطلح عمر نصف الطرح ( Elimination Half – Life ) لدواء معين لوصف اختفائه من الدم ويعبر عنه بالوقت اللازم لاختفاء نصف كمية الدواء من الدم وقد وضعت له المعادلة التالية لحسابه :

حيث Vd = الحجم اللازم لتوزيع الدواء كما لوكان في البلازما .
CL = Clearance وتعني حجم الدم أو البلازما الذي ينظّف من الدواء
في وحدة زمن .
والاطراح الكلوي يعتمد على عدة عوامل منها الترشيح الكبيبي (Glomular Filtration ) ، اعادة الامتصاص الأنيبي ( Tubular Reabsorption ) والافراز الأنيبي ( Tubular Secretion ) ، وأن كمية الدواء التي يتم ترشيحها بوحدة زمن معينة تتأثر بدرجة ارتباط ذلك الدواء بالبروتين ( حيث أن الدواء المرتبط بالبروتين لا يطرح ولا يستقلب)، وتدفق الدم للكلى (Renal Blood Flow ) . والتداخلات الدوائية الناتجة عن طريق الاطراح الكلوي يمكن أن تقسم إلى ما يلي :
1 – التدخل في درجة حموضة البول ( alteration of urinary pH ).
2 – التدخل في آلية طرح الكلى للأدوية (alteration of urinary drug excretion ).
1- التداخلات الناتجة عن تغيير قيمة درجة حموضة البول .
الأدوية الذائبة في الدهون يعاد امتصاصها ثانية الى الدم عن طريق خلايا الكلى ، ومن المتعارف عليه بأن معظم الأدوية عبارة عن كهارل ضعيفة وأن درجة ذائبيتها في الدهون تعتمد على نسبة ذوبانها في الوسط الدهني الى ذائبيتها في الوسط المائي وهذا يتبع درجة تأين الدواء التي تعتمد على درجة حموضة الوسط ( البول ) . يمكن بسهولة رفع أو خفض درجة حموضة البول وبالتالي التحكم في سرعة طرح الأدوية عن طريق الكلى . يكون تأثير درجة حموضة البول على الطرح الكلوي للأدوية ذات قيمة سريرية للأدوية التي تتميز بالخصائص التالية :
1- الأدوية التي تطرح بدرجة عالية عن طريق الكلى وبشكل غير مستقلب .
2- الأدوية التي يكون ثابت تأينها ( ionization constant – pKa ) يسمح بحدوث تأين الدواء على مدى مقبول من درجة حموضة يتراوح ما بين ( 4,6 – 8,2 ) . فثابت التأين للأدوية القاعدية يفضل أن يقع ما بين ( 7,5 – 10,5 ) ، وللأدوية الحامضية ما بين ( 3,0 – 7,5 ) . وعليه ، فان الأدوية القاعدية مثل دواء امفيتامين ، يكون في حالته غير المتأينة في وسط بولي قاعدي ( أو وسط أقل حموضة ) ، والنتيجة هي أن دواء امفيتامين سوف يعاد امتصاصه ثانية من البول الى الدم مما يزيد من زمن تأثيره الدوائي . والشكل رقم ( 1 ) يوضح تأثير تغير قيمة درجة حموضة البول على زمن طرح دواء امفيتامين والكمية المطروحة عن طريق البول .لاحظ الطرح البطيء للدواء عندما يكون وسط البول قاعديا والسبب في ذلك هو أن الدواء يكون في شكله غير المتأين بمعنى آخر أن ذائبيته في الأوساط الدهنية تكون عالية ، ولذلك نجده يعبر الحواجز البيولوجية للجهاز البولي ليصل ثانية الى الدم .ولقد لوحظ ان تأثير الجرعة الواحدة من دواء أمفيتامين تمكث أياما عدة اذا كان وسط البول قاعديا عن طريق أخذ بايكربونات الصوديوم المترافقة مع أخذ دواء أمفيتامين. ويمكن التأكد من خلو أجسام الرياضيين من مجموعة أدوية أمفيتامين أثناء الألعاب الرياضية بسهولة عن طريق اعطاء مواد تزيد من حموضة البول .
الأدوية الحامضية ( مثل مجموعة سالسليت ، ادوية سلفا المضادة للميكروبات ، ودواء فينوباربيتال ) تطرح بسرعة عندما يكون وسط البول قاعديا ، نتيجة اعطاء أدوية أخرى مع مثل هذه الأدوية والتي من شأنها رفع قيمة درجة الحموضة مثل ادوية مدرات البول التي تنتمي الى مثبطات انزيم ( carbonic anhydrase ) و مضادات الحموضة وخصوصا بايكربونات الصوديوم . وفي المقابل ، فان الأدوية القاعدية تطرح بسرعة عن طريق البول إذا كان وسط البول حامضيا ، ومن المواد المستخدمة لجعل البول حامضيا هي : كلوريد الأمونيوم ( ammonium chloride ) ، وحمض جلوتاميك ( glutamic acid hydrochloride ) .
وبشكل عام ، إذا كان الدواء في البول بشكله المتأين فان زمن نصف العمر سوف يقل ، والعكس صحيح .والجدول رقم ( 6 ) يبين بعض الأدوية التي تقلل أو ترفع من قيمة درجة حموضة البول .
جدول رقم ( 6 ) .

جدول رقم ( 7) يبين بعض الأدوية الحامضية والقاعدية التي يتأثر معدل طرحها بتغير قيمة درجة حموضة وسط البول .

هناك بعض الأدوية التي يعتمد مفعولها الدوائي على درجة حموضة البول ، وخير مثال هو دواء ميثينامين ( methenamine ) ، الذي يستخدم في وقاية وعلاج مجرى البول من الالتهابات المزمنة . هذا الدواء يحتاج الى وسط حامضي بحيث تكون قيمة درجة حموضة البول 5.5 أو أقل ( pH 5.5 – or less )، حتى يتميه ( hydrolyzed ) معطيا مستقلبه الفعال ، ألا وهو فورمالديهايد ( formaldehyde ) . ولهذا فان دواء ميثينامين غير فعال لدى المرضى ممن تزيد عندهم قيمة درجة حموضة البول عن( 6 ) أو أكثر لأي سبب كان ، كأخذهم مضادات الحموضة ، أو اعتمادهم على أغذية قليلة المحتوى البروتيني .
التداخلات الدوائية الناتجة عن التدخل في طرح الأدوية عن طريق الكلى.
هناك بعض الأدوية التي يتم طرحها من الدم الى البول عبر خلايا النبيبات الدانية للكلى ( proximal tubular cells ) بآلية نشطة ( active excretion process ) ، وهذا يتطلب أنظمة أنزيمية خاصة . من هذه الأدوية التي تطرح في البول بفعالية هي : دواء بنسيلين ( penicillin ) ، دواء بروبينسيد ( probenecid ) ، مجوعة أدوية سالسيليت ( salicylates ) ، أدوية ثيازايد المدرة للبول ( thiazides ) ، دواء فينيل بيوتازون ( phenylbutazone ) ، ودواء اندوميثاسين ( indomethacine ) . هذه الأنواع من الأدوية اذا ما أخذت في نفس الوقت فانها تتنافس على الاطراح الكلوي وبالتالي قد يتأخر طرح دواء على حساب طرح دواء آخر . ويمكن في بعض الأحيان استغلال هذا النوع من التداخلات بشكل ايجابي أو مرغوب ، فلقد بينت الدراسات أن دواء دواء بروبينسيد ( probenecid )يؤخر طرح أدوية مجموعة بنسيلين فيبقى تركيزها في الدم لفترة زمنية أطول لتعطي تأثيرها الدوائي ضد الميكروبات .
جدول رقم (8 ) يبين بعض الأمثلة على هذا النوع من التداخلات الدوائية .

pharmacodynamic interactions

ذكرنا أن هناك سؤالين مهمين عند أخذ الدواء من قبل المريض ، الأول هو : ماذا يفعل الجسم للدواء ؟ والجواب على هذا السؤال هو أن الجسم يقوم بامتصاص وتوزيع واستقلاب وطرح الدواء ، وذكرنا أن هذه هي معايير الحركة الدوائية التي تحكم زمن وبقاء الدواء في الجسم ، وتطرقنا الى بعض التداخلات الدوائية المتعلقة بمعايير الحركة الدوائية .
أما السؤال الثاني فهو : ماذا يعمل الدواء للجسم ؟والإجابة على هذا السؤال ، يقودنا إلى علم ودراسة التأثيرات البيولوجية التي تحدث لجسم الكائن الحي وآلياتها نتيجة أخذ الدواء ، وهو علم تأثير الدواء . وهناك تداخلات دوائية متعلقة بآلية فعل الدواء .
فمدرات البول المستخدمة في علاج ارتفاع التوتر الشرياني – ضغط الدم – مثل مجموعة ثيازايد ( thiazide ) ، فيوروزيمايد ( furosemide ) ، ودواء حمض ايثاكرينيك ( ethacrynic acid ) ، تعمل على زيادة طرح عنصري الصوديوم والبوتاسيوم من الجسم عن طريق الكلى . لقد وجد بأن مرضى القلب الذين يوصف لهم دواء ديجوكسين مع مدرات البول تظهر عليهم علامات ارتفاع مستوى دواء ديجوكسين في الدم . والسبب في ذلك هو أن زيادة طرح البوتاسيوم من الدم نتيجة إعطاء مدرات البول تزيد من حساسية القلب لدواء ديجوكسين .وللتغلب على نقص البوتاسيوم يعطى المريض مستحضرات دوائية تحتوي على البوتاسيوم و/أو أكل الأغذية التي تحتوي على كميات عالية من البوتاسيوم .كما لوحظ أن زيادة طرح البوتاسيوم من الجسم يمكن أن تزيد إذا ما أعطيت مركبات الكورتيزون مع مدرات البول التي تؤدي إلى طرح البوتاسيوم من الجسم .
تظهر سمية الليثيوم أيضا عندما يكون مستوى الصوديوم في الدم لدى المرضى متدني ، لأنه في هذه الحالة يزيد من إعادة امتصاص الليثيوم ثانية عن طريق الكلى من منطقة النبيب الكلوي الداني ( proximal renal tubule ) ، مسببة بذلك تأخيرا في طرح الليثيوم من الجسم . ومن بين الأسباب التي تؤدي إلى نقصان مستوى الصوديوم في الدم هي : الأدوية كمدرات البول مثل مجموعة ثيازايد وكذلك الحمية الغذائية التي تهدف إلى تقليل أخذ الصوديوم .

التداخلات الدوائية الناتجة عن ارتباط الأدوية بالمستقبل ( drug interactions at the receptor site )

التأثير الدوائي لأي مركب هو في النهاية نتيجة ارتباط أو ادمصاص ( adsorption ) المركب على منطقة معينة أو منطقة نشطة في الخلية الحية والتي يطلق عليها بمنطقة المستقبل ( receptor site ) ، هذا الاتحاد ما بين الدواء ومستقبله هو المسؤول عن ظهور الأثر الدوائي ، انه من الواضح أن معظم المستقبلات هي مواد بروتينية وبشكل عام من الأنظمة الانزيمية حيث تتحد مع الأدوية منتجة مركبات معقدة من ثم تعطي أثرا دوائيا .
تتحد بعض الأدوية مع المستقبلات لتشكل معقدات منتجة تأثيرات دوائية ، مثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية الشبيهة ( agonists ) ، ان درجة التأثيرات الدوائية الناتجة عن هذا الاتحاد تعتمد على تركيز المادة الدوائية وتعتمد ايضا على درجة ارتباط الدواء بالمستقبل . ترتبط أدوية أخرى بالمستقبلات ولا تعطي أي تأثير دوائي ، مثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية التضادية ( antagonists ) ، قد تحدث التداخلات الدوائية عندما يشغل المستقبل دواء معين لا يعطي تأثيرا دوائيا والذي عادة يرتبط بهذا المستقبل دواء يعطي أثرا دوائيا ، فإذا ما تم إعطاء مثل هذه الأدوية معا فسوف يحصل تنافس على نفس المستقبل . لكن واحد من الأدوية سوف يعطي تأثيره ، وهذا ما يطلق عليه بالتنافس التضادي ( competitive antagonism ) . فإذا كان تركيز الدواء الذي لا يعطي أثرا دوائيا نتيجة ارتباطه بالمستقبل عاليا وله درجة ارتباط بالمستقبل أعلى من الدواء الذي يعطي أثرا دوائيا فالنتيجة هي عدم حدوث أي أثر دوائي . التداخلات الدوائية يمكن حدوثها أيضا عندما يرتبط الدواء ذو الأثر الدوائي ( agonist ) بمستقبل يختلف عن المستقبل الذي يرتبط به الدواء الذي لا يعطي الأثر الدوائي ( antagonist )وهذا النوع من التداخل الدوائي يطلق عليه التضاد غير التنافسي ( noncompetitive antagonist ) .
والتداخلات الدوائية الناتجة من ارتباط الأدوية بالمستقبلات يمكن تقسيمها إلى ما يلي :
1 – التداخلات الدوائية الناتجة من إعطاء أدوية تشترك في أثر دوائي واحد أو أكثر .
العديد من التأثيرات الدوائية المتآزرة والإضافية تنشأ من اجتماع تأثيرات دوائين أو أكثر في نفس الوقت . ومثال ذلك هو الخطورة التي تكمن في تضعيف الجهاز العصبي المركزي نتيجة أخذ أدوية مختلفة لكنها تشترك في حدوث أثر سلبي مؤذي ، قد لا يكون له أهمية سريرية تذكر في حالة إعطاء دواء واحد ، مثل الأثر الجانبي المتمثل في ظهور علامات معاكسة مادة أستيل كولين عند اعطاء مريض أدوية مساعدة للنوم مثل مجموعة باربيتيورات مع أدوية مضادة للهستامين مع أدوية مرخية للعضلات مع أدوية مركزية مسكنة ، نلاحظ أن جميع هذه الأدوية مختلفة ، لكنها تنتج نفس الأثر الجانبي وهو معاكسة مادة أستيل كولين والمتمثلة بجفاف الحلق والأنف والامساك ، وغيرها . وعندما يكون المريض متقدما في السن فان هذه الأعراض تكون أكثر وضوحا .
2- التداخلات الدوائية التضادية :
هذا النوع من التداخلات يحدث عندما يكون تأثير الأدوية المعطاة متعاكس ، سواء ارتبطت بنفس المستقبل أم لا . والأمثلة على ذلك كثيرة كمنشطات ومغلقات مستقبلات بيتا ، دواء وارفارين وفيتامين ( ك ) ( vitamin k ) ، أدوية مجموعة ثيازايد المدرة للبول وأدوية خافضات سكر الدم الفموية ، تقليل فاعلية مجموعة أدوية بنسلين القاتلة للبكتيريا ( bactericidal ) عندما تعطى مع أدوية موقفة لنمو البكتيريا ( bacteriostatic ) مثل أدوية مجموعة تتراسيكلين ، حيث أن أدوية بنسيلين تعمل عندما تكون الميكروبات في طور النمو بينما تتراسيكلين تقلل من تصنيع المواد البروتينية فيتوقف نمو البكتيريا الأمر الذي يلغي فعالية أدوية مجموعة بنسلين . هذه الأمثلة من التدخلات متوقعة الحدوث ، بينما قد تكون هناك تداخلات غير متوقعة .
تداخلات أخرى كالتي تحدث بين مغلقات بيتا غير الانتقائية ( non – selective beta- blockers )مثل دواء بروبرانولول ، التي تطيل مدة انخفاض سكر الدم من خلال تثبيطها لعملية تحطيم مادة الجلايكوجين ( glycogen ) المتممة في حالة انخفاض سكر الدم المعتمد على الأنسولين ( IDDM ) وتحطيم مادة الجلايكوجين تتم بواسطة إثارة أو تنبيه مستقبلات بيتا-2 ( ***946; -2 – receptors ) ، الأمر الذي أدى إلى إيجاد أدوية أكثر انتقائية في عملها بمعنى أنها ترتبط بمستقبل بيتا- 1 بدرجة تفوق ارتباطها بمستقبل بيتا – 2 ، مثل دواء أتينولول ( atenolol ) ودواء ميتوبرولول ( metoprolol ) .

التداخلات الدوائية الناتجة بسبب الخلل في توازن الشوارد ( الكهارل ) والسوائل في الجسم . Drug interactions due to fluid and electrolyte imbalance

لقد وجد بأن نقصان أيونات البوتاسيوم من الدم ( hypokalaemia ) يعتبر عاملا مهما في ظهور علامات التسمم بدواء ديجوكسين . ذلك أن كل من البوتاسيوم والديجوكسين يتنافسان على مناطق الارتباط لانزيم ( Na+ / K+ – ATPase ) ،اضافة الى بعض الآراء التي تفيد بأن نقص البوتاسيوم من الجسم يقلل عملية الطرح النشطة للديجوكسين عن طريق الكلى . فاذا نقص تركيز البوتاسيوم زاد ارتباط الديجوكسين بهذا الانزيم بحيث تصبح الجرعة الاعتيادية جرعة زائدة . إن نقص مستوى البوتاسيوم في الدم يهيئ ظهور الآثار السيئة لدواء سوتولول ( sotolol ) ، دواء كوينيدين ( quinidine ) ، دواء بروكين آمايد ( procainamide ) ، ودواء اميودارون ( amiodarone ) وهي من أدوية تنظيم ضربات القلب . من الأدوية التي تقلل مستوى البوتاسيوم في الجسم هي : مدرات البول – باستثناء مدرات البول الحا فضة للبوتاسيوم – ( potassium – sparing diuretics ) ، الأدوية المسهلة لفترة طويلة ، مركبات قشرة الغدة الكظرية ( corticosteroids ) ، وبعض المضادات الحيوية مثل كاربنيسلين ( carbenicillin ) ، اذا أخذت لفترة طويلة .
زيادة تركيز الكالسيوم – على عكس البوتاسيوم – تعمل على زيادة حساسية دواء ديجوكسين لعضلة القلب وأن تقليل تركيز مستوى الكالسيوم تؤدي إلى تقليل فاعلية دواء ديجوكسين .
تقليل مستوى الصوديوم يساعد على ظهور الآثار السيئة لمركب كاربونات الليثيوم ( lithium carbonate ) ، ولهذا السبب لا يجوز اعطاء مركبات الليثيوم لمرضى يأخذون مدرات البول أو ممن يتبعون حمية غذائية قليلة المحتوى من الصوديوم وحتى المرضى المصابون باسهالات لفترة متكررة ومطولة أو زيادة في التعرق . إن تقليل مستوى الصوديوم نتيجة لأخذ مدرات البول يقلل من طرح الليثيوم مما يؤدي إلى زيادة فعاليته .
التداخلات الدوائية التي تحدث على المستقبل ( drug interactions at receptor sites )
الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين ( monoamine oxidase inhibitors – MAOI ) مع الأدوية المقلدة للنظير الودي ( sympathomimetic agents ).
يعمل الإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين على تحطيم المركبات الأمينية كمجموعة مركبات كاتيكول أمين ( catecholamines ) مثل نور _ ادرينالين ( noradrenaline) . عندما يثبط هذا الأنزيم فان تركيز نور_أدرينالين في مناطق تخزينه تزداد في الأعصاب الودية ، وأن إعطاء أي دواء من شأنه تحرير هذا المركب من مناطق تخزينه سوف يؤدي إلي ظهور استجابة مضاعفة ، مثل اعطاء دواء أمفيتامين( نظير ودي غير مباشر ) مع الأدوية المثبطة لهذا الانزيم تؤدي الى ظهور علامات زيادة تركيز نور- أدرينالين المتمثلة بصداع شديد وعدم انتظام ضربات القلب وارتفاع في التوتر الشرياني ( hypertension ) وقد يصل هذا الارتفاع إلى مرحلة الخطر ( hypertension crisis ) . هناك مستحضرات صيدلانية ( مستحضرات ضد السعال والحساسية ) قد تباع بدون وصفة طبية تحتوي على مركبات أمينية أخرى ، مثل : دواء افدرين ( ephedrine ) ودواء فينيل افرين ( phenylephrine ) ،. والتي تتداخل مع الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين مثل : فينيلزين (phenezine ) ، ترانيل سايبرومين ( tranylcypromine ) ، ودواء بارجالين ( pargyline ) .
هناك تداخل قد يكون خطيرا في بعض الأحيان يؤدي إلى ارتفاع حاد في التوتر الشرياني عند الأشخاص الذين يعالجون بالأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين وأكل الطعام الذي يحتوي على مادة تايرامين ( tyramine ) ، كالجبن ، وبعض المشروبات الكحولية ، والشوكولاتة ، وكبد الدجاج ، وغيرها . والمعروف بأن مادة تايرامين تستقلب بواسطة الإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين ( MAO ) وهذا الانزيم موجود عادة في أغشية الأمعاء والكبد حماية للجسم من خطر هذه المركبات التي ترفع التوتر الشرياني . إلا أن تثبيط هذا الأنزيم يؤدي إلى زيادة في تركيز مادة تايرامين غير المستقلبة وبالتالي تراكمها في الجسم مسببة تحرر مادة نور- أدرينالين من الأعصاب الودية .

الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين مع أدوية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات
( MAOI – Tricyclic antidepressants )