التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية- 12

التداخلات الدوائية- 12


الونشريس

بقي أن نشير الى أن هناك مجموعة من الإرشادات التي نضعها أمام زملائنا للحد من حدوث التداخلات ، وهي
1- تحديد عوامل الخطورة لدى المريض : وأهم هذه العوامل هي : العمر ، طبيعة المشاكل الصحية لدى المريض ( أمراض الكلى ، الكبد ، . ) ، السلوك الغذائي ، التدخين ، شرب الكحول ، وغيرها .
2- معرفة التاريخ الدوائي : ضرورة المعرفة الدقيقة والشاملة لكل من الأدوية التي تصرف للمريض بوصفة طبية والتي لا تصرف بوصفة طبية . ذلك أن كثيرا من المرضى لا يعيرون اهتماما للأدوية التي يأخذونها بدون وصفة طبية ولا يتذكرونها ، وربما تكون هي السبب في حدوث كثير من التداخلات الدوائية .
3- المعرفة الجيدة للأدوية :معرفة خصائص الدواء والفعل الدوائي الرئيسي والثانوي وخصوصا الأدوية الداخلة في المعالجة والأدوية المتوقع وصفها للمريض ، ضرورية للحد من حدوث التداخلات الدوائية . . أيضا يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار الأدوية البديلة الأقل تسببا في حدوث التداخلات الدوائية .
4- استخدام أقل عدد ممكن من الأدوية في المعالجة .
5- تثقيف المرضى : ويتمثل ذلك في إعطاء الإرشادات الوافية حول الاستخدام الصحيح للأدوية ، وكذلك معلومات عن الأدوية الداخلة في المعالجة . والطلب من المرضى تسجيل أي أثر سلبي أو أثر غير متوقع للدواء .
6- المراقبة الدورية لنظام المعالجة : ليست فقط من أجل تسجيل حدوث التداخلات الدوائية بل أيضا ملاحظة أي أثر سلبي للدواء قد يظهر على المريض ، ووضع الحلول المناسبة لتفاديها أو الحد منها. وأن أي تغير قد يظهر على سلوك المريض يجب أن يفسر على أنه ناتج عن الآثار الجانبية للأدوية مالم يثبت العكس .
7- نظام المعالجة الفردية : من المعروف بأن مدى الاستجابة الدوائية يختلف من شخص إلى آخر . اعتمادا على عدة عوامل أهمها العامل الوراثي . وأن نظاما علاجيا لمريض قد لا يناسب مريضا آخر لنفس الحالة . وعليه فان الأولوية لوضع نظام معالجة للمريض يجب أن يأخذ بعين الاعتبار حاجة المريض ومدى استجابته السريرية للدواء .
المرجع : الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية




رد: كتاب التداخلات الدوائية- 12

المشرفون المحترمون
أرجو تثبيت العنوان ( التداخلات الدوائية – 12 ) وليس كتاب التداخلات الدوائية -12 ) يعني شطب كلمة كتاب
ولكم جزيل الشكر




التصنيفات
طب الأسنان Dentisterie

المسكنات الدوائية في طب الأسنان

المسكنات الدوائية في طب الأسنان


الونشريس

حمل من المرفقات


الملفات المرفقة
اسم الملف نوع الملف حجم الملف التحميل مرات التحميل
المسكنات الدوائية في طب الأسنان.docx‏  124.7 كيلوبايت المشاهدات 17


التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التدخين والتداخلات الدوائية

التدخين والتداخلات الدوائية


الونشريس

تأثير التدخين على معايير الحركة الدوائية السريرية

(Effects of cigarette smoking on pharmacokinetic parameters)


المقصود بالمفهوم الصيدلاني معايير الحركة الدوائية هي تلك العمليات الحيوية التي يقوم بها الجسم على الدواء أثناء أخذه ، وهي أربع عمليات أساسية : امتصاص الجسم للدواء من منطقة اعطائه ، وتوزيعه على أنسجة الجسم ، واجراء عمليات الاستقلاب المختلفة على الدواء – والتي تحدث بشكل أساسي في الكبد – تمهيدا لطرحه من الجسم ، وأخيرا ابعاد الدواء من الجسم عن طريق طرحه ، حيث يكون للكلى الدور الرئيسي في عملية طرح الدواء ومخلفاته من الجسم .


وهذه العمليات الحيوية هي التي تحدد زمن بقاء الدواء في الجسم ، وأن أي تأثير على هذه العوامل يؤدي الى خلل في زمن بقاء الدواء في الجسم سلبا أو ايجابا ، والأمر يصبح أكثر خطورة عند الحديث عن أدوية تتأثر فعاليتها الدوائية بأي نقصان أو زيادة في تركيزها في الدم ، ومثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية ذات النوافذ العلاجية الضيقة ( Narrow therapeutic window ) مثل دواء ثيوفيلين ( theophylline ) ، وداء ديجوكسين ( digoxin ) ودواء فينايتون ( phenytoin ) وغيرها .

فاذا نقص معدل الاستقلاب مثلا ، يحدث تراكم للدواء في الجسم وتظهر الأعراض السامة على المريض بسرعة ويلزم تخفيض الجرعة، أو أن يزيد معدل طرحها فان فعاليتها تقل ويلزم زيادة الجرعة ، هذه التأثيرلت قد يكون مصدرها تغير فسيولوجي كما هو الحال في بعض الأمراض وخصوصا تلك التي تصيب الكلى والكبد ، أو أخذ أكثر من دواء في وقت متزامن يؤدي الى أن يتأثير كل منهما على الآخر ، أو قد تتأثر المعايير الحركية للدواء عن طريق وجود الطعام ، وغيرها من عوامل أخرى .


يؤثر التدخين على معايير الحركية الدوائية لزيادة عدد المدخنين ولما يحتويه على أكثر من ( 4 ) آلاف مركب ، وخصوصا المركبات الهيدروكربونية العطرية متعددة الحلقات ( Polyaromatic hydrocarbons ) والتي تنتج من الاحتراق غير المكتمل أثناء عملية التدخين مثل مركب بنزوبايرين ( 3, 4- benzopyrene ) ومركب بنزوفلورين ( 3,4- benzofluorene ) ومركب أنثراسين ( anthracine ) ،وفلورانثين ( fluoranthene ) ، ومركب بايرين ( pyrene ) ومركب كرايزين ( chrysene ) .

هذه المركبات وجد بأنها تشجع فعالية الأنزيمات الاستقلابية ، ولقد لوحظ بأن النيكوتين يشجع استقلاب نفسه ، من خلال دراسات أجريت على أشخاص مدخنين وغير مدخنين ، حيث خلصت الدراسات الى قصر فترة نصف عمر النيكوتين في الأشخاص المدخنين مقارنة بغير المدخنين .


ولكن بالرغم من هذه النتائج يبقى النيكوتين محفّزا ضعيفا مقارنة بالمركبات الهيدروكربونية العطرية سالفة الذكر والتي تعتبر محفزا قويا وتبقى في أنسجة الجسم لفترة زمنية طويلة بسبب ما تملكه من درجة عالية من الذوبان في الدهون .


ليست جميع مكونات التبغ محفّزة للانزيمات المسؤولة عن استقلاب المواد الكيميائية ومنها الأدوية ، لكن في الحقيقة فان بعضا من هذه المكونات يثبط نشاط الانزيمات ، ولكن التأثير الغالب للتدخين هو التحفيز الانزيمي والذي ينتج عنه زيادة في معدل الاستقلاب الدوائي .


بعض الدراسات أشارت الى أن التدخين يزيد من معدل استقلاب الأدوية التالية

( imipramine, mepromate, oestrogens, pentazocine, phenylbutazone, theophylline and warfarine )


وقد يعاكس النيكوتين فعل أدوية مثل مدرات البول ، كدواء فيوروسيمايد ( furosemide ) بسبب قدرة النيكوتين على زيادة افراز هرمون المضاد للتبول ( antidiuretic hormone, ADH ) ، لكن وجد عند المدخنين لفترات طويلة أن هذا الأثر ضعيف ، ربما بسبب تكيّف الجسم مع مادة النيكوتين وما يتبعه من زيادة افراز هرمون المضاد للتبول .


أشارت بعض دراسات الى أن التدخين يقلل من امتصاص الانسولين ( insulin ) والذي يعطى عن طريق الجلد ، وأن المدخنين المصابون بالسكري يحتاجون الى زيادة في جرعة الانسولين ما بين ( 15 – 20 ) % مقارنة بغير المدخنين ، في حين أن دراسات أخرى لم تكشف عن تأثير ملحوظ .


هناك علاقة ما بين التدخين وقلة تحمل الألم ( pain tolerance ) ، وهذا يتطلب زيادة جرعات المسكنات مثل المورفين، البيثيدين، ودواء بروبوكسيفين (dextropropoxyphene ) ، وقد يكون أحد العوامل في زيادة الجرعات هو دور التبغ في التسريع الاستقلابي لمثل هذه الدوية . وهناك دراسات حول هذا الموضوع تجرى قد تغير من هذه الحقائق أو تزيد ، وخصوصا الى أن مثل هذه الدراسات أجريت على أدوية محدودة وعلى عدد محدود من المرضى ، وعلى الباحث المهتم أن يتابع مثل هذه الأوراق العلمية المتجددة .


تاثير التدخين على آلية فعل الأدوية عن طريق احداث خلل فسيولوجي (Effect of cigarette smoking on clinical pharmacodynamics)

كما هو الحال في تأثير التدخين على الحركة الدوائية من شح في الأوراق العلمية ، نجد أيضا شحا في الدراسات المتعلقة بتأثير التدخين على فسيولوجيا أعضاء الجسم المختلفة وعلاقتها بالتاثير الدوائي على ذلك العضو ، والأمر بحاجة الى مزيد من الدراسات التي تبحث في هذا الأمر ، على أننا نقدم للقاريء الكريم بعض ما وقع تحت ايدينا حول هذا الموضوع .


– الجهاز القلبي الوعائي ( Cardiovascular system )


التدخين كما أشرنا له علاقة بتنبيه الجهاز العصبي الودي والذي يؤدي الى رفع ضغط الدم ( رفع التوتر الشرياني ) من ( 5 – 10 ) ملم زئبقي ، وزيادة في معدل ضربات القلب ( 10 – 20 ضربة / دقيقة ) ، وبالتالي زيادة في نتاج القلب . هذه التغيرات تعزى الى تأثير النيكوتين ، ذلك أن اعطائه لعدد من المتطوعين الأصحاء بالحقن الوريدي البطيء وبكميات محسوبة اعتمادا على وزن الجسم ولفترة زمنية محسوبة أيضا أدى الى ملاحظة هذه التغيرات .


ويساعد النيكوتين على زيادة تركيز الهرمون المضاد للتبول ( vassopresine , ADH ) ، الذي يقوم يقو م برفع التوتر الشرياني لتأثيرة القابض للأوردة الدموية ، ولكن هذه العلاقة بحاجة الى المزيد من الدراسة والبحث . كما أن النيكوتين يعمل على تحرر مادة نور-أدرينالين ومادة أدرينالين والنتيجة هي رفع ضغط الدم كما أشرنا الى ذلك من قبل .


النقطة المهمة في هذا الموضوع أن الدراسات لم تول اهتماما بفاعلية الأدوية المستخدمة في علاج ارتفاع ضغط الدم وربطها بعادة التدخين وعلى الدراسات المستقبلية أن تبحث في الجرعات الثابتة التي تسيطر على ارتفاع ضغط الدم بوجود التدخين واذا كان هناك تعديل في الجرعات عليها أن تجد السبب الحقيقي ، كأن يكون للتدخين دور في تسريع استقلاب مثل هذه الأدوية وبالتالي رفع الجرعة ، أو معاكسة فعاليتها عن طريق رفع تركيز بعض المواد الأصيلة في الجسم عن طريق التدخين والتي لها دور في رفع ضغط الدم ، وهنا يلزم تقليل الجرعة ، الخ .


قد يعاني بعض أمراض القلب وخصوصا ارتفلع ضغط الدم من ارتفاع دهون الدم ، والذي يشكل صعوبة في اختيار أدوية ضغط مثل صادات مستقبلات بيتا ( beta – blockers ) وبعض مدرات البول مثل مجموعة ( thiazides ) ، لأن مثل هذه المجموعات ترفع من دهون الدم .


اضافة الى دور التدخين في التأثير السلبي على فسيولوجيا دهون الجسم وينصح بوقف التدخين أثناء المعالجة ، ولقد وجد بان هناك ارتفاع في كوليسترول الدم بعد اعطاء جرعات من النيكوتين للقردة عن طريق الفم ولمدة ( 24 ) شهرا ، وانخفاضا في بروتينات الدهن قليلة الكثافة ( low density lipoprotein , LDL ) ، المهم في تقليل تزكيز الكوليسترول في الدم .


وبناء على زيادة مخاطر تصلب الشرايين الذي يسببه التدخين فلا بد من تعديل جرعات الأدوية الخافضة لدهون الجسم ، وخصوصا تلك التي تستقلب عن طريق الكبد واجراء دراسات عليها.

– الهرمونات .

يعمل التدخين على رفع تركيز الأدرينالين والكورتيزول في الدم مما يزيد من مستوى السكر في الدم ، وهذا يؤدي الى صعوبة السيطرة على نسبة سكر الدم في مرضى السكري الذين بأخذون الانسولين أو أقراص خافضات السكر الفموية .


ومن جهة أخرى فان تركيز الانسولين يتأثر بشكل مباشر بالتدخين ، حيث لوحظ عند اعطاء الفئران ( 12 ملغم ) نيكوتين بأن تركيز الانسولين يقل بشكل ملحوظ ويكون واضحا بعد الاسبوع من اعطاء الانسولين ، هذه النتائج تتعدى السيطرة على السكري الى حقيقة وهي أن قلة الانسولين في الدم تزيد من مستوى الدهون في الدم فتزيد خطورة الاصابة بتصلب الشرايين ، وعلاوة على هذا ، فان قلة مستوى الانسولين في الدم تؤدي الى ايجاد النفور ( aversion ) والعزوف عن الأطعمة حلوة المذاق ، مثلما أن ارتفاع مستوى الانسولين في الدم يؤدي الى ولع بالمأكولات حلوة المذاق وهذا قد يؤدي الى تأثير سلبي في السيطرة على وزن الجسم .


تاثير التدخين على الشهية تجاه الطعام .


من الملاحظ بأن المدخنين تقل أوزانهم عن غير المدخنين لنفس العمر ، وأن المدخن المزمن يزيد وزنه عند اقلاعه عن التدخين .


ان قلة مستوى انسولين الدم الناتج عن التدخين لا يسبب فقط عزوف النفس عن الأطعمة حلوة المذاق ، بل أيضا زيادة العمليات الأيضية ( الهدم ) ( mtabolism ) وما يتبعها من استهلاك الطاقة ، وهذا ما يظهر فعلا على المدخنين وينعكس عليهم سلبا بقلة الوزن .


ولهذا فان الأدوية الكابحة للشهية والمستخدمة بغرض تقليل الوزن يمكن أن تجد لها مؤازرا ومعينا على فعلها لدى المدخنين . ان ايقاف التدخين يساعد على زيادة الوزن ، في حين أنه لا يمكن أن تكون هناك اسباب تدعو الى استمرار التدخين بقصد تخفيف الوزن الزائد.


– تأثير التدخين على مركبات البروستاجلاندين ( prostaglandins )


مركبات البروستاجلاندين عبارة عن مركبات أصيلة متعددة في الجسم مشتقة من أحماض أمينيةغير مشبعة تحتوي على (20 ) ذرة كربون من ضمنها حلقة خماسية ، وأن لها تأثيرات دوائية متعددة تحدثها في الجسم ، ويمكن لأي نسيج في الجسم أن يصنع مثل هذه المركبات تحت تأثير المنبهات ( stimuli ) ، ولقد وجد بأن تثبيط تصنيعها هو الأساس في عمل الأدوية المضادة للروماتيزم في تخفيف الألم ، مثل دواء اسبرين وباقي الأدوية التي تنتمي الى مجموعة الأدوية غير الستروئيدية المضادة للالتهابات الرماتيزية ( non – steroidal anti – inflammatory drugs , NSAID ) .


لوحظ بان التدخين له تأثير سلبي على تصنيع هذه المركبات في الجسم ، حيث أشارت بعض الدراسات بأن التدخين يقلل من كمياتها في الجسم ،وعلى ضوء مثل هذه النتائج فان تساؤلات تظهر تتعلق باستخدام الأدوية المضادة للروماتيزم ( anti- inflammatory drugs ) والتي تخفف الآلام عن طريق تثبيط مركبات البروستاجلاندين ، ويجب أن تكون هناك دراسات مستقبلية تحدد علاقة تأثير التدخين وهذه الأدوية .


التدخين والأدوية النفسية :


يمتاز النيكوتين بأنه مادة نفسية سهلة العبور عبر الحاجز الدموي الدماغي ( blood – brain barrier,BBB) والوصول الى الدماغ ، وله علاقة بتأثيرات مهدئة ومرخي انتقائي للعضلات الهيكلية ( skeletal muscle ) ، وهذا قد يؤثر على الفعل الدوائي للأدوية المهدئة أو المرخية للعضلات الموصوفة للشخص المدخن أو مع علكة النيكوتين المستخدمة للتوقف عن التدخين ، ولحد الآن لا توجد دراسات كافية تجيب عن التساؤلات المتعلقة بهذا الموضوع .


ان التغيرات في معايير الحركة الدوائية التي يحدثها التدخين لم تمتد ولم تواكب الكم الهائل من الأدوية المستخدمة سريريا ، وأن عدد الأدوية التي أجريت عليها الدراسات التي تبين تأثير التدخين على حركتها الدوائية في الجسم قليلة جدا .


الأمر الذي أوجد تساؤلات عديدة بدون اجابات ، وخصوصا تلك الأدوية التي تمتاز بنوافذ علاجية ضيقة ( narrow therapeutic window ) مثل دواء ديجوكسين ( digoxin ) ، ليثيوم ( lithium ) ، و دواء بروكين أمايد ( procainamide ) . يجب أن يكون الاهتمام منصبا على نصيحة المريض بترك عادة التدخين لتقليل تأثيرات التدخين على فعالية الأدوية .

المصدر : الحنيطي،راتب : كتاب حقيقة التدخين




التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية – 1

التداخلات الدوائية – 1


الونشريس

مقدمة

تتأثر القيمة العلاجية لدواء عندما يتزامن مع أخذ دواء آخر أو غذاء من قبل المريض نتيجة التداخلات الدوائية – الدوائية والدوائية – الغذائية التي قد تحدث . بعض هذه التداخلات قد تكون من الناحية السريرية خطرة في حين أن البعض الآخر منها قد تكون أقل خطورة ، والتداخلات سواء كانت دوائية دوائية أو دوائية غذائية نؤدي الى زيادة سمية الأدوية أو تقليل القيمة العلاجية . ومع هذا ليست كل التداخلات سيئة فالبعض منها يمكن استغلاله بشكل إيجابي في المعالجة الدوائية أو معالجة الجرعات الزائدة التي قد يتناولها المريض .
تزداد خطورة التداخلات في حالة أخذ أكثر من دواء من قبل المريض في آن واحد ، وتزداد أيضا كلما تقدم الشخص بالعمر حيث تضعف الوظائف الفسيولوجية لكثير من أعضاء جسمه وخصوصا الأعضاء التي لها دور رئيس في التحكم بزمن بقاء الدواء في الجسم ، مثل : القلب والكبد والكلى ، وغيرها ، إضافة إلى إصابة الشخص بأمراض مزمنة تؤثر على حركية الدواء في الجسم .
ويكون تأثير التداخلات في أخطر حالاته عند استعمال الأدوية ذات الدليل العلاجي الضيق ( narrow therapeutic index ) كدواء ثيوفيلين ودواء فينايتون مع أدوية أو أغذية تتسبب في تغيير تركيز هذه الأدوية في الدم زيادة أو نقصانا .
ولما كان من المتعذر معرفة جميع أنواع التداخلات الدوائية معرفة شاملة ، فقد عمدت في هذا الكتاب الى التعريف بآليات التداخلات الدوائية التي تسهّل استنتاج حدوثها لدى العارفين بخصائص الأدوية . وقد حرصت على أن يكون هذا الكتاب قاعدة يستند عليها العاملون في القطاعات الطبية في تنبؤ حدوث أية تداخلات دوائية – دوائية أو دوائية – غذائية محتملة وذلك للحصول على أفضل نتائج لاستخدامات الأدوية .
يتألف الكتاب من فصلبن رئيسيين ، الأول يتناول التداخلات الدوائية – الدوائية ،والفصل الثاني يتناول التداخلات الدوائية – الغذائية .
ويتضمن الكتاب شرحا مفصلا لمختلف الآليات التي من خلالها تحدث هذه التداخلات ، سواء كانت تداخلات تحدث أثناء تحضير المستحضرات الصيدلانية قبل إعطائها للمريض ، أو تداخلات تحدث داخل جسم الإنسان والمتمثلة بالتداخلات الناتجة عن حركية الدواء وتلك الناتجة عن آلية فعل الدواء .
وإنني أهيب بزملائي الصيادلة والعاملين في القطاعات الطبية المختلفة الأخرى بذل أقصى ما لديهم لتجنب الوقوع في أخطار هذه التداخلات ، كما ويسعدني أن أستمع لآراء واقتراحات اخواني الزملاء وخاصة السلبية منها من أجل تحسين المادة العلمية للكتاب وزيادة للفائدة . وختاما ، لا يسعني إلا أن أتقدم بالشكر الجزيل إلى عمادة كلية الصيدلة / جامعة العلوم والتكنولوجيا الأردنية ممثلة بعميدها الأستاذ الدكتور معتز الشيخ سالم والدكتور صعفان الصافي / قسم الصيدلة السريرية الذي قام – مشكورا – بمراجعة الكتاب .
أسأل الله أن يكون ما قدمته نافعا لجميع المهتمين في القطاعات الطبية المختلفة ، والله من وراء القصد .
الصيدلاني راتب الحنيطي
22/5/2001




التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية – 2

التداخلات الدوائية – 2


الونشريس

ظهرت في السنوات الأخيرة العديد من الأدوية الجديدة والتي ساهمت بشكل فعال في معالجة الكثير من الحالات المرضية . ومع ذلك فقد ترافق مع حسنات استخدام هذه الأدوية زيادة في الآثار السيئة المتعلقة بالدواء ، والتي يمكن التنبؤ ببعضها في حين أن البعض الآخر من هذه الآثار السيئة قد تظهر بشكل غير متوقع ومن الاستحالة بمكان التنبؤ بها . التداخلات الدوائية تعتبر أحد هذه الآثار الجانبية المرافقة عند استخدام الأدوية والتي يمكن تعريفها على أنها الحالة التي يتم فيها إخلال أو تدخل في مفعول دواء بسبب دواء آخر أعطي قبله أو في نفس الوقت . التداخلات الدوائية قد تكون مرغوبة وغير مرغوبة ، وقد تكون مفيدة وقد تكون ضارة . وأن هناك اهتماما بالغا تم تركيزه على هذا الموضوع حيث تم رصد العديد من التداخلات الدوائية وتخصيص مجلات علمية متخصصة تبحث بآلية حدوث التداخلات الدوائية وتحذر من التداخلات غير المرغوبة و المشاكل المترتبة على ظهورها وتنبه إلى طرق الوقاية لمنعها أو تقليلها. وأن مفهوم التداخلات الدوائية لم يعد محصورا بين الأدوية وحدها ، بل هناك تداخلات بين الدواء والغذاء ( drug – nutrient interactions ) – وهو ما سنتحدث عنه في الفصل الثاني من هذا الكتاب -إن شاء الله – وتداخلات دوائية مخبرية ( drug – laboratory test interactions ) – أي أن النتائج المخبرية قد تتاثر سلبا أو إيجابا بأخذ المريض دواء أثناء فترة عمل الفحوصات المخبرية . وأخيرا فان الدواء قد يحدث آثارا سيئة غير مرغوبة بسبب وجود مرض معين ، وهذا ما يطلق عليه بالتداخلات الدوائية – المرضية ( drug – disease interactions ) .
العوامل التي تساهم في ظهور التداخلات الدوائية تشمل ما يلي :
1- التأثيرات الدوائية المتعددة : معظم الأدوية المستخدمة في علاج الأمراض لا تمتلك فعالية واحدة فقط ، بل قد تؤثر على عدة أنظمة فسيولوجية داخل جسم الإنسان . وبالتالي فان هناك زيادة في احتمالية تعرض نظام فسيولوجي أو أكثر في الجسم نتيجة إعطاء أكثر من دواء في آن واحد ، فمثلا عند إعطاء دواء (chlorpromazine)من مجموعة الأدوية المضادة للذهان مع دواء( amitriptyline ) الذي ينتمي لأدوية مضادات الاكتئاب ، مع دواء ( trihexyphenidyl ) المستخدم لعلاج داء باركنسون ، في آن واحد ، فسوف تظهر على المريض بشكل واضح أعراض معاكسة استيل كولين( anticholinergic effects )) . لأن هذه الأدوية وان كان لكل منها فعالية دوائية خاصة به، إلا أنها تشترك جميعا في تأثيرها المضاد لفعل استيل كولين مثل جفاف الفم وتشويش في الرؤية وغيرها. وقد يكون هذا التأثير لكل دواء لوحده ضعيفا ، إلا أن اجتماع هذه الأدوية يعطي تأثيرا متآزرا وواضحا .
2- تردد المريض على أكثر من طبيب : وفي هذه الحالة قد يوصف للمريض أكثر من دواء ، فمثلا طبيب يصف دواء مضاد للهستامين ، وطبيب آخر يصف لنفس المريض دواء مضاد للقلق ، مما يؤدي إلى زيادة تثبيط الجهاز العصبي . ومثل هذه الأخطار يمكن تجنبها أو على الأقل الحد منها عن طريق دراسة السجل الطبي للمريض من قبل الطبيب والصيدلاني .
3- استخدام أدوية تصرف بدون وصفة طبية مع أخرى يتم وصفها عن طريق الطبيب المعالج : التقارير التي ترصد التداخلات الدوائية أظهرت أن من بين الأسباب التي تؤدي إلى ظهور تداخلات دوائية هو استخدام أدوية لا تصرف بوصفة طبية ( مثل أدوية مسكنة للألم ، مضادات الحموضة ، أدوية السعال ، . ) مع أدوية تصرف بوصفة طبية . حتى أن كثيرا من المرضى عندما يتم سؤالهم من قبل الطبيب عن الأدوية التي يستخدمونها لا يعيرون اهتماما بالأدوية التي لا تصرف بوصفة طبية ، ولا يقومون بذكرها أمام الطبيب . إضافة إلى ذلك فان بعض الأشخاص يستخدمون مستحضرات تحتوي فيتامينات ومعادن بشكل اعتيادي ولا تعد بنظرهم من الأدوية .
4- تعاون المريض مع طبيبه ومدى التزامه بتناول الأدوية : الكثير من المرضى لا يتناولون أدويتهم حسب الإرشادات المرفقة ، وهذا راجع إلى عدة أسباب منها عدم تقديم معلومات كافية من قبل الطبيب أو الصيدلاني حول كيفية ووقت أخذ الدواء ومقدار الجرعة. وفي مواضع أخرى وخصوصا إذا كان المريض متقدما في السن ويأخذ أكثر من دواء ، فانه يحصل نوع من التشويش والخلط في تعليمات أخذ الدواء ، بالرغم من فهمه المسبق للتعليمات ولكن قد يحصل نسيان أخذ جرعة من أحد أدويته . أو أن عدم التزام المريض يؤدي الى عدم تناوله الجرعة الموصوفة من الدواء زيادة أو نقصا،. إن عدم التزام المريض بأخذ الدواء لأي سبب كان ، يؤدي إلى زيادة احتمال حدوث التداخلات الدوائية.
5- إساءة استخدام الأدوية : يعتبر الإدمان على بعض الأدوية سببا في حدوث التداخلات الدوائية ، ولعل أهم الأدوية هي مجموعة أمفيتامين ، باربيتيوريت ، المسكنات المخدرة ، المارغوانا ، والتدخين . ولقد أكدت الدراسات أن دواء ثيوفلين يطرح من الجسم بسرعة كبيرة عند الأشخاص المدخنين والذين يتعاطون المارغوانا ، لأن مثل هذه المواد تسرع استقلاب دواء ثيوفلين وكثير من الأدوية الأخرى . كما أن تعاطي الأدوية التي تؤثر على الجهاز العصبي بشكل عام ، يشكل عائقا في تحديد جرعات أدوية التخدير العام لإجراء العمليات الجراحية .
6- عوامل تتعلق بالمريض تهيئ ظهور التداخلات الدوائية : كثير من العوامل المتعلقة بالمريض تؤثر سلبا أو إيجابا على فعالية الأدوية ، وأن هناك تقارير ودراسات توضح و تبين كيف أن هذه العوامل تساعد وتهيئ ظهور الآثار الجانبية للأدوية كالتي تنتج من التداخلات الدوائية . من هذه العوامل ما يلي :
q العمر : يعتبر عامل العمر ( Age ) من العوامل المهمة عند الحديث عن المشاكل المتعلقة بالأدوية ، وخلصت الدراسات الى أن الفئات العمرية الأكثر تعرضا لمساوئ الأدوية والتي منها المساوئ الناتجة عن التداخلات الدوائية هم الصغار وكبار السن . ففي الأطفال حديثي الولادة يكون الحاجز البيولوجي الذي يفصل الدم عن الدماغ ( blood – brain barrier ) أكثر نفاذية لمادة البليروبين مقارنة بالأطفال والكبار ، فزيادة هذه المادة بشكلها الحر في الدم تحت ظروف معينة مثل إزاحتها من مناطق ارتباطها بالبروتين بسبب أخذ أدوية تحل محل البليروبين (مثل : اسبرين ، أدوية سلفا )سوف يزيد من عبور هذه المادة الى الدماغ عبر الحاجز الدموي الدماغي الأمر الذي قد يتسبب في حدوث اليرقان النووي * ( kernicterus ) .
وهناك العديد من العوامل التي تساعد في طهور التداخلات الدوائية فيما يخص الكبار . فمن المعلوم بأن معظم كبار السن لديهم أكثر من مرض ( ارتفاع التوتر الشرياني _ ضغط الدم _ وداء السكري ) ، وهذا يعكس أو يتطلب صرف أكثر من دواء في آن واحد . إضافة إلى تردي في وظائف الكلى والكبد والجهاز الهضمي والتي تكون عادة مرتبطة بتقدم العمر والتي قد تؤثر على معايير الحركة الدوائية ( الأمتصاص ، التوزيع ، الاستقلاب ، والاطراح ) وبالتالي ينعكس تأثيرها على الاستجابة الدوائية .
q العوامل الوراثية ( Genetic factors ) :
العوامل الوراثية قد تكون وراء ظهور آثارا جانبية لبعض الأدوية عند مرضى معينين . لقد لوحظ بأن معدل استقلاب دواء آيزونيازيد ( isoniazid ) واقع تحت سيطرة العوامل الوراثية . يكون معدل الاستقلاب لدى بعض الأشخاص سريعا في حين أن أشخاصا آخرين يكون معدل استقلابهم لهذا الدواء بطيئا . وعليه فان نظام اعطاء الجرعات لدى المرضى الذين يكون معدل استقلابهم لهذا الدواء سريعا قد يكون ساما لدى المرضى الذين يكون معدل استقلابهم لهذا الدواء بطيئا . ولقد لوحظ أيضا بأن دواء آيزونيازيد يثبط استقلاب دواء فينايتون ، الأمر الذي قد ينتج عنه ظهور علامات سامة لدواء فينايتون مثل رأرأة العين ( nystagmus ) ، ترنّح(ataxia ) ، دوار غير طبيعي (lethargy ) . وفي حقيقة الأمر تبين بأن مثل هؤلاء المرضى الذين تظهر عليهم الآثار السيئة لدواء فينايتون عند أخذهم لدواء آيزونيازيد كان معدل استقلابهم لدواء آيزونيازيد بطيئا .
q الحالات المرضية ( Disease states ) : قد تؤثر العديد من الحالات المرضية على استجابة الدواء . فأمراض الكبد قد تطيل معدل استقلاب الدواء ، وقد يكون هناك نقص في تصنيع بروتينات الدم وخصوصا الألبيومين مما يزيد من كمية الدواء الحر عن القيمة المطلوبة ، وأن أمراض الكلى أيضا تؤثر بشكل كبير على فاعلية الدواء وخصوصا إذا كان طرح الدواء من الجسم يعتمد بدرجة كبيرة على الكلى .
q الادمان الكحول ( Alcoholism ) : لقد بينت كثير من الدراسات أن مدمني الكحول يكون لديهم تسارع في استقلاب الأدوية مثل : وارفارين ، وفينايتون ، وتولبيوتامايد ، نتيجة زيادة النشاط الانزيمي بسبب الأدمان على شرب الكحول . وعلى عكس ذلك فان شرب الكحول بشكل غير مدمن قد يثبط النشاط الانزيمي . إضافة إلى أن تعاطي الكحول مع الأدوية المثبطة للجهاز العصبي يؤدي إلى مزيد من التأثير المهدئ والمثبط للجهاز العصبي .
q التدخين ( Smoking ) : لقد لوحظ بان التدخين يزيد من نشاط الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية وخصوصا تلك الموجودة في الكبد .
q الغذاء ( Diet ) : الأنواع المتعدد من الأطعمة وما تحويه تؤثر على معايير الحركة الدوائية . فالغذاء قد يبطل أو يؤخر عملية امتصاص الأدوية ، كما أنه قد يسرع أو يبطئ عملية الاستقلاب ، وقد ينقص أو يرفع من قيمة درجة حموضة البول . ان كل هذه الأمور تؤثر على الاستجابة الدوائية . وفي الفصل الثاني من هذا الكتاب هنالك شرحا مفصلا .
q العوامل البيئية ( Environmental factors ) : المركبات العطرية العضوية متعددة الحلقات كمبيدات الحشرات والأعشاب ومخلفات المصانع والحافلات تزيد من استقلاب الأدوية عن طريق التحفيز الانزيمي . وعليه فان توخي الحذر مطلوب في حالة إعطاء أدوية لمرضى يتطلب عملهم التعرض لمثل هذه المركبات الكيميائية .
q الفروقات الشخصية ( Individual variation ) : لقد لوحظ أن هناك فروقات بين الأشخاص في مدى استجابتهم للأدوية الأمر الذي عادة يصعب تفسيره .
الصيدلاني راتب الحنيطي
الحنيطي،راتب : كتاب التداخلات الدوائية




التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية – 3

التداخلات الدوائية – 3


الونشريس

آليات حدوث التداخلات الدوائية

إن فهم الآلية التي من خلالها يتم حدوث التداخلات الدوائية يسهل القدرة على التنبؤ والتعامل مع الآثار السيئة التي قد تظهر عند أخذ أكثر من دواء في آن واحد . وتقع هذه الآليات تحت التقسيمات التالية :
· التداخلات الدوائية التي تحدث خارج جسم الإنسان .
وهذا النوع من التداخلات الدوائية ( عدم تجانس ( incompatibilities ) ) يحدث أثناء تحضير المستحضرات الصيدلانية من حيث حدوث عدم تجانس عند خلط أو مزج أكثر من دواء مسببا ترسيبا أو إبطالا لمفعول المستحضر الصيدلاني ، ويعتبر تغير درجة الحموضة ( pH ) للمحلول من أهم العوامل المسؤولة عن ذلك ، إضافة إلى وجود علاقة ما بين تركيز الدواء في المحلول وثباته ، فمثلا كلما زاد تركيز دواء أمبسيلين في الخليط ( mixture ) زاد ثباته . تكون الأدوية بشكل عام إما أحماضا ضعيفة أو قواعد ضعيفة ، وتكون في الغالب غير ذائبة في المحاليل، ولزيادة ذائبيتها يجب تحضيرها على شكل أملاح ، لكن تحضير محاليل من عدة أملاح يؤدي في الغالب الى ترسيب أو قلة ثبات هذه المحاليل . والجدول رقم ( 1 ) يبين أمثلة على بعض هذه التداخلات الدوائية :
جدول رقم (1)

الخليط ( Mixture )

( Result ) النتيجة

ثيوبنتون ( thiopentone ) + ***اميثونيوم ( suxamethonium )
ترسيب
ديازيبام ( diazepam ) + سوائل الحقن
ترسيب
فينايتون + سوائل الحقن
ترسيب
أنسولين ذائب ( soluble insulin ) + بر وتامين زنك أنسولين
( protamine zinc insulin )
تقليل فعالية الأنسولين الذائب
هيبارين + هيدروكورتزون
إبطال مفعول هيبارين
كنامايسين + هيدروكورتزون
إبطال مفعول كنامايسين
تتراسايكلين + بنسيلين أو هيبارين أو هيدروكورتيزون
ترسيب
تتراسايكلين + عنصر الكالسيوم
ترسيب وابطال مفعول تتراسايكلين
بنسلين + هيدروكورتزون
إبطال مفعول بنسلين

وقد لا يدوم ثبات بعض الأدوية المضافة إلى المحاليل الوريدية إلى فترة طويلة ، الأمر الذي يتوجب معه تحضير المستحضر الصيدلاني واعطائه للمريض خلال فترة ثباته . والجدول رقم ( 2 ) يبين بعض الأمثلة .
جدول رقم ( 2 )

الدواء
المحلول الوريدي
مدة الثبات
أمبيسلين ( ampicillin )
ديكستروز ( dextrose )
( 4 ) ساعات
أمبيسلين ( ampicillin )
ديكستروز ( dextrose )/ كلوريد الصوديوم ( NaCl )
( 6 ) ساعات
أمبيسلين ( ampicillin )
كلوريد الصوديوم ( NaCl )
( 8 ) ساعة
أمبيسلين ( ampicillin )
ديكستران 10***1642; في ديكستروز dextran 10 % in dextrose
غير ثابت

تتراسايكلين ( tetracycline )

أي محلول وريدي يحتوي عنصر الكالسيوم
ابطال مفعول الدواء
بنزيل بنيسلين ( benzyl – penicillin )
ديكستروز أو ديكستروز/ صوديوم كلورايد
( 4 ) ساعات
جنتاميسين ( gentamicin )
كلوريد الصوديوم ( NaCl )وفي ديكستروز
( 24 ) ساعة
هيبارين ( heparin )
كلوريد الصوديوم (0.9 % NaCl )
حوالي ( 24 ) ساعة
نور – أدرينالين ( noradrenaline ) بتركيز ( 4 ملغم / لتر )
الدم أو كلوريد الصوديوم (0.9 % NaCl )
يتأكسد بسرعة ، يمكن تقليل عملية الأكسدة باضافة فيتامين ج بتركيز (10 ملغم / لتر )
نور – أدرينالين ( noradrenaline ) بتركيز ( 4 ملغم / لتر )
ديكستروز
يحتفظ بأكثر من ( 80 ***1642; ) من فاعليته لحوالي ( 5 ) ساعات
مايتومايسين ( mitomycin )
ديكستروز ( 5 ) ***1642;
( 3 ) ساعات
مايتومايسين ( mitomycin )
صوديوم لاكتيت(sodium lactate )
( 24 ) ساعة
مايتومايسين ( mitomycin )
كلوريد الصوديوم 9,. ***1642;
( 12 ) ساعة
اميبينيم ( imipenem )
ديكستروز 5 % مع صوديوم كلورايد 9,.% أو 45,.%
( 4 ) ساعات على درجة الغرفة و24 ساعة على 4 درجات مئوية .
دوكسوريوبيسين ( doxorubicin )
كلوريد الصوديوم 9,. ***1642;
( 24) ساعة على درجة حرارة الغرفة و ( 48 ) ساعة على درجة 2 – 8 درجة مئوية .
دواء ليقنوكين ( lignocaine ) – مخدر موضعي –
حقن أمبيسيلين أو أموكسيسيلين أو سيفرادين
قد يسبب ترسيب ، يفضل اضافة دواء بروكين لتجنب الترسيب .

وهذه مجموعة من الارشادات التي يمكن أن تؤخذ عند تحضير المحاليل المحتوية على أدوية :
1- عدم إضافة الأدوية إلى الدم ، محاليل الأحماض الأمينية ، أو المستحلبات الدهنية .
2- في غياب المعرفة الدقيقة ، يجب اضافة الدواء فقط الى المحاليل البسيطة ( ديكستروز ، كلوريد الصوديوم ، أو محلول يتكون من كليهما ) . يعتبر محلول كلوريد الصوديوم ( 9, ***1642; ) محلولا حامضيا ( pH 4.5 – 7 ) بسبب ذائبية غاز ثاني أكسيد الكربون فيه ، كما ويعتبر محلول ديكستروز ) 5***1642; ) محلولا حامضيا أيضا ( pH 3.5 – 6.5 ) بسبب التحطم الذي ينتج عنه مركبات حامضية ناتج عن طرق التعقيم الحراري والتخزين . مثل هذه المحاليل لا تمتلك نظام دارئ فعال ( buffering system ) ولذلك تتغير قيمة الأس الهيدروجيني ( pH ) بسرعة عند إضافة الأدوية .
3- قد تحدث التداخلات دون مشاهدة تغيرات مرئية في المحلول ، مع هذا إذا كان المحلول مصمم لأن يعطى مباشرة في الفترة التي لا تظهر أثنائها تغيرات مرئية فهذا يشير الى أن المحلول ما زال يحتفظ بفعالية مقبولة .
4- جميع المحاليل التي يضاف لها الأدوية يجب أن تحضر مباشرة قبل إعطائها ولا يفضل أن تترك للاستخدام خلال فترة نهاية العطلة الاسبوعية .
5- بشكل عام ، إضافة دواء واحد إلى المحلول يكون أكثر أمانا ، بينما إضافة أكثر من دواء يزيد من احتمال حدوث عدم التجانس .
6- يجب استشارة الصيدلاني أو الشركة الصانعة عند إضافة الأدوية إلى المحاليل الوريدية ، لأنه ببساطة الدواء المضاف قد يحتوي مواد حافضة ( preservative ) أو مثبتة ( stabiliser ) وغيرها ، والتي قد تكون مصدر عدم التجانس .
المرجع : الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية




التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية – 4

التداخلات الدوائية – 4


الونشريس

· التداخلات الدوائية التي تحدث داخل جسم الإنسان .
تقسم التداخلات التي تحدث داخل جسم الإنسان إلى قسمين ، هما :
1- تداخلات تتعلق بالحركية الدوائية ( pharmacokinetic interactions ).
2- تداخلات تتعلق بآلية فعل الدواء ( pharmacodynamic interactions ).
وقبل البدء بالحديث عن التداخلات الدوائية ، سوف نوضح ما المقصود بالحركية الدوائية وآلية فعل الدواء . عند تناول الإنسان دواء ما ، فان هناك سؤالين هامين يظهران هما :
السؤال الأول : ماذا يفعل الجسم بالدواء ؟
السؤال الثاني: ماذا يفعل الدواء بالجسم ؟
والإجابة على السؤال الأول هي أن الجسم يقوم بإجراء العمليات الأربع الهامة التالية على الدواء ، وهي :
1- الجسم يقوم بعملية امتصاص الدواء من مكان إعطائه ( Absorption ).
2- الجسم يقوم بعملية توزيع الدواء ( Distribution ).
3- الجسم يقوم بعملية استقلاب الدواء ( Metabolism ).
4- الجسم يقوم بعملية طرح الدواء ( Excretion ).
وهذه العمليات الأربع تسمى معايير الحركة الدوائية ( الامتصاص ، التوزيع ، الاستقلاب ، والاطراح ) pharmacokinetic parameters ) ) . حركية الدواء ((pharmacokinetics مشتقه من كلمتين يونانيتين (pharmacon) وتعني دواء،و(kinesis) وتعني حركه،وحركية الدواء هو ذلك الفرع من العلوم المنبثقة من علم الصيدلة الحيوي (biopharmaceutics)، والذي يدرس زمن وحركة الدواء في جسم الكائن الحي عن طريق المعايير الأربع آنفة الذكر .
معايير الحركية الدوائية(pharmacokinetic parameters) ،مفيدة جدا من حيث :
1- توضيح آلية التداخلات الدوائية .
2 – وضع نظام إعطاء الجرعات الدوائية.
3 – تعديل نظام الجرعات في بعض الحالات المرضية (أمراض الكبد والكلى والقلب،….الخ ) .
4 – معرفة سبب السمية التي تحدث عن طريق الأدوية .
والحركية الدوائية تستند بشكل كبير على المعادلات الرياضية التحليلية التي تربط مثلا تركيز الدواء في بلازما الدم مع الزمن لإيجاد فترة نصف العمر للدواء ،تحديد مدى ارتباطه ببروتينيات البلازما ،وبالتالي إعطاء فكره عامه عن كيفية إعطاء الدواء ومعلومات عن الجرعة الدوائية والجرعة السامة وتعديل الجرعة أثناء اخذ اكثر من دواء في آن واحد،أو وجود حالات مرضيه مترافقة مع إعطاء الدواء .
والإجابة على السؤال الثاني وهو ماذا يفعل الدواء بالجسم ؟ يقودنا إلى علم ودراسة التأثيرات البيولوجية التي تحدث لجسم الكائن الحي وآلياتها نتيجة أخذ الدواء .
وسوف نوضح آلية التداخلات الدوائية التي تتم من خلال معايير الحركة الدوائية وآلية فعل الدواء بشيء من التفصيل مع ذكر بعض الأمثلة التوضيحية.
الحنيطي , راتب : كتاب التداخلات الدوائية




رد: التداخلات الدوائية – 4

شكرا على الموضوع




رد: التداخلات الدوائية – 4

شكرا عزيزي على اهتمامكم




التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية – 5

التداخلات الدوائية – 5


الونشريس


أ – التداخلات الدوائية التي تحدث أثناء امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي .

تعني عملية الامتصاص ( Absorption ) في المفهوم الدوائي العملية التي من خلالها يدخل الدواء إلى الدم من مكان إعطائه ( عن طريق الفم، الشرج، الجلد، العضل ) . وكلمة Absorption مشتقة من اللغة اليونانية ( Ab وتعني بعيد من، و Sorbere تعني شفط ) . وعملية الامتصاص – كأحد معايير الحركة الدوائية – تعتبر من العوامل المهمة في تحديد كمية الدواء التي تصل الى الدم، وأن امتصاص الأدوية يتغير ويختلف باختلاف الموضع المعطى من خلاله الدواء، وأن هناك عوامل مختلفة تؤثر على مدى وسرعة امتصاص الدواء، منها حدوث التداخلات الدوائية التي تبطل أو تزيد أو تقلل من عملية الامتصاص ، أو حتى قد يطول أو يقصر زمن الامتصاص.وقد يكون هذا التغير في الامتصاص ذو قيمة سريريه مهمة . فمثلا ، عندما تكون سرعة التأثير الدوائي مطلوبة ( كما في حالة الرغبة في تخفيف الألم الحاد )فان تأخير امتصاص الدواء نتيجة وجود دواء آخر ، لا يكون مرغوبا .
التداخلات الدوائية التي تتدخل في عملية امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي تكون بآليات مختلفة ، منها :
1- تغيير درجة حموضة المعدة ( Alteration of pH ).
المعروف بأن معظم الأدوية إما مركبات خفيفة الحموضة ( weak acids ) أو مركبات خفيفة القاعدية( weak bases ) ، وأن درجة حموضة مكونات الجهاز الهضمي قد تؤثر على مدى امتصاص الأدوية ، فمن المعلوم بان الأدوية عندما تكون بشكلها غير المتأين تكون أكثر ذائبية في الوسط الدهني ، وأكثر امتصاصا من شكلها المتاين . فمثلا ، الأدوية الحامضية تكون أكثر امتصاصا من منطقة الجهاز الهضمي العلوي لأن هذه المنطقة تكون درجة الحموضة فيها متدنية ( حامضية ) وبالتالي فان وجود الأدوية الحامضية في هذه المنطقة تكون بشكلها غير المتاين . فإذا أعطي دواء مضاد للحموضة والذي يؤدي إلى رفع قيمة الأس الهيدروجيني (PH ) لمكونات القناة الهضمية ، فان امتصاص الأدوية الحامضية قد تتأخر و/ أو تعطل جزئيا .
مع أن التغير في امتصاص الأدوية الحامضية أو القاعدية يمكن التنبؤ بها على أسس نظرية ، إلا أن التداخلات المهمة سريريا تكون قليلة ، وأن هناك العديد من الأوراق العلمية التي تحدثت عن هذا النوع من التداخلات وخصوصا مع الأدوية التي تخفف أو تمنع إفراز الحامض ، مع الأخذ بعين الاعتبار بأن هناك عوامل أخرى قد تكون أكثر أهمية من قيمة (pH )لمكونات القناة الهضمية . وفيما يلي بعض الأمثلة على التداخلات الدوائية التي تتعلق بتغيير درجة حموضة مكونات القناة الهضمية :
v دواء أسبرين مع الأدوية المضادة للحموضة ( Aspirin – Antacids ) .
يعتبر دواء أسبرين من الأدوية الحامضية ، ولهذا فانه يتوقع نظريا أن يكون امتصاصه أفضل عن طريق المنطقة العلوية من القناة الهضمية . وأن إعطاء مضادات الحموضة بهدف التقليل من الآثار السلبية للدواء على القناة الهضمية سوف يرفع من قيمة ( pH ) ) ، وبالتالي قلة امتصاص الأسبرين . لكن الدراسات أكدت على أن إعطاء دواء أسبرين مع مضادات الحموضة لا يؤثر على عملية الامتصاص أو حتى يمكن أن يسرعها . ذلك أن دواء كالأسبرين عندما يكون بشكل صيدلاني صلب يؤخذ عن طريق الفم ، لا بد له أن يذوب أولا في العصارة الهضمية قبل حصول عملية الامتصاص ، ولما كان دواء أسبرين من الأدوية الحامضية ، فان ذوبانه يكون أفضل في الوسط القاعدي .
v دواء كيتوكونازول مع مضادات الحموضة . ( ketoconazole – Antacids )
إن الوسط الحامضي مطلوب أثناء أخذ دواء كيتوكونازول عن طريق الفم حتى نحصل على درجة عالية من الانحلال الدوائي Dissolusion )) ، ولهذا فان تخفيف حموضة العصارة الهضمية يقلل من امتصاص الدواء . ولهذا يجب أن تعطى الأدوية المقاومة للحموضة ( مثل صادات مستقبلات الهستامين (H2 ) كدواء سيميتيدين ، رانتيدين، والأدوية المضادة لمادة أستيل كولين ، ……..) بعد ساعتين من أخذ دواء كيتوكونازول .
v الأدوية المغلفة معويا و مضادات الحموضة ( Enteric coated drugs – Antacids ) .
إن بعض الأدوية عندما تؤخذ عن طريق الفم تؤذي المعدة مسببة هيجانا وتخريشا ممكن أن يؤدي الى الاقياء ( vomiting ) ، وللتغلب على هذه المشكلة فان الدواء يغلف أثناء تصنيعه بغلاف لا يذوب في المعدة ( الوسط الحامضي ) وانما يتحلل هذا الغلاف في الوسط القاعدي ( بعيدا عن المعدة ) . فإذا ما أعطي دواء يمنع أو يخفف من إفراز الحامض المعدي أثناء أخذ مثل هذه الأدوية المغلفة معويا ، فان وسط المعدة يصبح مناسبا لتحلل الغلاف مما ينتج عنه تحرر الدواء وإيذاء المعدة . ومن الأمثلة على الأدوية المغلفة معويا هو دواء بايسايكوديل ( bisacodyl ) وهو من الأدوية المسهلة .

2_ التداخلات الدوائية الناتجة عن تكوين مركبات معقدة . (Complexation ) :
بعض الأدوية تتحد مع مركبات أو بعض العناصر وخصوصا الثقيلة منها ، مكونة مركبات معقدة ضعيفة أو عديمة الامتصاص عن طريق القناة الهضمية ، والنتيجة هي عدم الاستفادة من المعالجة ، وللتغلب أو الحد من هذا النوع من التداخلات الدوائية هو جعل فترة زمنية مقبولة بين الدواء المعطى والمركبات الأخرى التي تؤثر على امتصاصه . ومن الأمثلة على هذا النوع من التداخلات هي :
¨ دواء تتراسيكلين و المعادن الثقيلة ( Tetracyclin – heavy metals ) .
عند إعطاء دواء تتراسيكلين بوجود إحدى العناصر الثقيلة ( كالكالسيوم ، الحديد ، الألمنيوم ، . التي يكون مصدرها عادة المواد الغذائية أو المستحضرات الصيدلانية التي تحتوي على فيتامينات ومعادن ، أو مضادات الحموضة المحتوية على هيدروكسيد الألمنيوم والمغنيسيوم ) ، فانها تتحد مع دواء تتراسيكلين منتجة معقدات ضعيفة الامتصاص مسببة انخفاضا واضحا في كمية تتراسيكلين الممتصة . حتى الأدوية المشتقة من دواء تتراسيكلين مثل دواء دوكسي سايكلين ( Doxycycline ) ، و دواء ماينوسايكلين ( Minocycline )، إذا أخذت مع إحدى هذه المعادن فسوف يقل امتصاصها ايضا ولكن بدرجة أقل . كذلك يجب الابتعاد عن أخذ المستحضرات الدوائية طويلة المفعول التي تحتوي على احدى هذه المعادن أثناء المعالجة بدواء تتراسيكلين أو مشتقاته .
¨ دواء كولستيرامين و دواء كولستبول ( Cholestyramine – Colestipol ) .
دواء كولستيرامين و دواء كولستبول عبارة عن مركبات راتنجية ( Resins )، لا تمتص عن طريق الجهاز الهضمي . تقوم بالارتباط بالأدوية الموجودة في القناة الهضمية مانعة أو مقللة من امتصاصها ، ومن بين الأدوية التي يتأثر امتصاصها بوجود دواء كولستيرامين و / أو دواء كولستبول هي : هرمونات الغدة الدرقية ، وارفارين ، جلايكوسيدات القلب (Cardiac glycosides)، ومجموعة أدوية ثيازايد المدرة للبول . كما أن أخذ دواء كولستيرامين لفترة طويلة يقلل من امتصاص الفيتامينات الذائبة في الدهون مثل ( vitamin K). وبسبب ارتباط دواء كولستيرامين و دواء كولستبول بالأدوية والملوثات البيئية فانهما يستخدمان في حالات التسمم ببعض الأدوية مثل جلايكوسيدات القلب والمركبات العضوية الهالوجينية .
¨ دواء بنسيلامين والمعادن الثقيلة ( Penicillamine – Metals ).
أملاح الألمنيوم والحديد تكونان مخالب ( chelations) مع دواء بنسيلامين – كما هو الحال مع دواء تتراسيكلين – مما ينتج عن ذلك تقليل كمية الدواء الممتصة . ولذلك يجب أن تكون هناك فترة زمنية تفصل بينهما .
1- التداخلات الدوائية الناتجة عن حدوث عملية الادمصاص ( Adsorption ).
ü الأدوية المقاومة للإسهال والتي تحتوي على خليط من كائولين و بكتين ( kaolin – pectin mixture ).
من المتعارف عليه بأن مادتي كائولين و بكتين لهما القدرة على ادمصاص المركبات السامة التي تسبب الاسهال ، ومن الممكن كذلك أن تقوم بادمصاص بعض الأدوية التي تعطى معها في نفس الوقت ، مما يؤدي إلى قلة توافرها الحيوي وبالتالي فقدان القيمة العلاجية التي من اجلها أعطيت ، ومن هذه الأدوية : دواء لينكومايسين ، تتراسيكلين ، و دواء ديجوكسين .
ü لقد لوحظ أيضا ظاهرة الادمصاص عند أخذ أدوية مضادات الحموضة المحتوية على هيدروكسيد الألمنيوم وماغنيسيوم تراي سيليكيت ( magnesium trisilicte -aluminum hydroxide )، والمتمثلة في قلة امتصاص أدوية مثل : كلوربرومازين ، بسبب ادمصاص الدواء من قبل التركيب الهلامي لهذا النوع من مضادات الحموضة .
2- التداخلات الناتجة عن تغيير حركة الجهاز الهضمي ومعدل تفريغ مكوناته .
( Alteration of motility / Rate of gastric emptying )
من المعروف أن امتصاص معظم الأدوية المتناولة عن طريق الفم يتم من خلال الأمعاء الدقيقة للجهاز الهضمي، وعليه فان معدل تفريغ المعدة لمحتوياتها تعتبر من العوامل الرئيسية التي تحدد وتتحكم في مدى ومعدل امتصاص الأدوية، ولهذا فإذا كان معدل تفريغ المعدة بطيء لأي سبب من الأسباب فان هذا يعنى أن الدواء يمكث فترة أطول في المعدة مما يؤخر وصوله إلى الأمعاء وبالتالي يؤخر من أو يقلل امتصاصه . هذا من جهة ، ومن جهة أخرى في حالة كون التفريغ المعدي سريعاً فمن الممكن أن يقلل من امتصاص الأمعاء للدواء عن طريق تقليل وقت التصاق الدواء بجدران الأمعاء المسؤولة عن عملية الامتصاص. على فرض أن حركة الأمعاء الدودية لم تتغير . ويعتبر الدواء والطعام من بين المسببات التي تؤثر على حركة وتفريغ مكونات القناة الهضمية ، والأمثلة التالية تبين بعض التداخلات الدوائية الناتجة عن ذلك :
1) الأدوية التي تزيد حركة الجهاز الهضمي .
المسهلات ( Cathartics ) .
الأدوية المسهلة ، عن طريق زيادتها لحركة الجهاز الهضمي ، يمكن أن تزيد معدل مرور الأدوية المتناولة مع المسهلات عبر الجهاز الهضمي مما ينتج عنه قلة امتصاصها وخصوصا إذا كان الدواء المتناول يمتص ببطئ ويحتاج إلى وقت أطول في الجهاز الهضمي لتكتمل عملية امتصاصه ، أو كأن يكون الدواء له منطقة امتصاص محددة في الجهاز الهضمي . وهذا ينطبق كذلك على الأدوية المغلفة معويا و الأدوية طويلة المفعول .
الأدوية التي تنتمي إلى مجموعة الأدوية المحركة للجهاز الهضمي ( Gastrokinetics drugs)تزيد من حركة الجهاز الهضمي مثل ميتوكلوبرامايد ( metoclopramide ) مما ينتج عنه عدم انتظام في امتصاص الأدوية المعطاه ، بسبب زيادته معدل التفريغ المعدي ، فلقد لوحظ زيادة معدل امتصاص دواء باراسيتامول ، ودواء تتراسيكلين ، ودواء ليفو-دوبا إذا أخذت مع دواء ميتوكلوبرامايد .
هناك بعض الأدوية التي تزيد من إنتاج الأملاح الصفراوية ( bile acids ) وبالتالي زيادة حركة الأمعاء الدودية ، مما يؤدي إلى تقليل وقت التصاق الأدوية بمكان امتصاصها . من الأدوية التي تزيد إنتاج الأملاح الصفراوية دواء فينوباربيتال الذي بدوره يقلل من امتصاص دواء جريزوفولفين ( griseofulvin ) التي تتم من المنطقة العلوية للجهاز الهضمي .
2 ) الأدوية التي تقلل من حركة الجهاز الهضمي .
الأدوية المضادة للاستيل كولين ( Anticholinergics ).
الأدوية الصادة أو المانعة لمادة استيل كولين تقلل من حركة الجهاز الهضمي ، وعليه فان امتصاص الأدوية التي تؤخذ مع الأدوية التي تقلل من حركة الجهاز الهضمي ، يمكن أن يؤدي إلى :
Ý. تقليل الامتصاص بسبب بطئ الحركة الدودية للجهاز الهضمي و تأخير تفريغ محتويات المعدة والذي بدوره يبطئ انحلال الدواء في العصارة الهضمية ، وقد يسرع هذا التأخر أيضا من عملية الاستقلاب الدوائي .
ب – زيادة الامتصاص بسبب مكوث الدواء في منطقة امتصاصه من الجهاز الهضمي لفترة طويلة.
يعتمد معدل امتصاص بعض الأدوية على سرعة التفريغ المعدي ، فلقد لوحظ تأخرا ملحوظا في امتصاص دواء أسيتومينوفين عند أخذه مع دواء بروبانثيلين ( propantheline ) ، ذلك أن دواء بروبانثيلين يسبب تأخيرا في تفريغ محتويات المعدة إلى الأمعاء ، ولكن هذا التأخير في امتصاص دواء أسيتومينوفين لا يؤثر في النهاية على كميته الممتصة ، وأن مثل هذه التداخلات الدوائية قد لا تكون لها أهمية سريرية عند المرضى الذين يتناولون دواء أسيتومينوفين بشكل اعتيادي ، ولكن عندما تستدعي الحالة أخذ الدواء لإزالة ألم حاد خلال فترة زمنية قصيرة ، فان مثل هذه التداخلات الدوائية تكون لها أهمية سريرية .
5) التداخلات الدوائية الناتجة عن تعطيل أو تقليل فعالية الانزيمات والبكتيريا المستوطنة في الجهاز الهضمي .
حمض الفوليك – دواء فينايتون (folic acid – phenytoin )
حمض الفوليك يوجد عادة في المصادر الغذائية على شكل( polyglutamates ) ضعيف الامتصاص ، وحتى يكون أكثر قابلية للامتصاص فانه يتحول الى شكل ( monoglutamate) عن طريق الانزيم الرابط( conjugate enzyme ) الموجود في الأمعاء .لقد تم تسجيل عدد من حالات فقر الدم الناتجة عن نقص حمض الفوليك لدى عدد من المرضى الذين يأخذون دواء فينايتون ، وكان السبب المقترح لهذه الظاهرة هو أن الأدوية المضادة للصرع تسبب تثبيطا للأنزيم الرابط ، ولكن هذا السبب لم يؤكد بعد حيث يمكن أن تكون هناك آليات أخرى أكثر أهمية تتعلق بنقص حمض الفوليك الناتج عن دواء فينايتون . عند إعطاء جرعات إضافية من حمض الفوليك لتعويض النقص الحاصل لوحظ ازدياد تكرار نوبات الصرع لدى المرضى الأمر الذي قاد الباحثين للأستنتاج بأن حمض الفوليك يزيد من معدل استقلاب دواء فينايتون وبالتالي نقصان تركيزه في الدم . لا زال الجدل قائما حول العلاقة ما بين حمض الفوليك و دواء فينايتون وبقيت الكثير من التساؤلات بحاجة إلى إجابات فيما يتعلق باستخدام الدوائين معا .
الفيتامينات و موانع الحمل الفموية . ( vitamins – oral contraceptves )
العديد من الدراسات أشارت إلى أن استخدام موانع الحمل الفموية يؤدي إلى نقص في بعض الفيتامينات وخصوصا فيتامين حمض الفوليك ، فيتامين ب 12 ، فيتامين ب6 ، وفيتامين ج . ولهذا ينصح إعطاء النساء اللواتي يتناولن موانع الحمل الفموية مستحضرات فيتامينات ومعادن . ولكن الاهتمام انصب على علاقة حمض الفوليك بالانزيم الرابط .

دواء ديجوكسين مع المضادات الحيوية . digoxin – antimicrobials
الكمية من دواء ديجوكسين التي تصل الى الأمعاء السفلية من الجهاز الهضمي تفقد فعاليتها الدوائية حيث يتم استقلاب جزء من الدواء عن طريق بكتيريا الأمعاء . ولهذا فان إعطاء مضادات حيوية واسعة الطيف البكتيري مثل : دواء تتراسايكلين ، ودواء اريثرومايسين يؤدي الى اخلال في البكتيريا وبالتالي نقص معدل استقلاب الدواء ورفع توافره الحيوي .
المضادات الحيوية والأدوية المانعة لتخثر الدم .
فعالية الأدوية الفموية المانعة لتخثر الدم تزيد بوجود مضادات حيوية ، عن طريق تقليل عدد بكتيريا الأمعاء المستوطنة التي تقوم بتصنيع فيتامين ك .
الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية




التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية – 6

التداخلات الدوائية – 6


الونشريس

ب ) التداخلات الدوائية الناتجة أثناء توزيع الجسم للدواء .

إن معرفة توزيع الجسم للدواء تعتبر نقطة مهمة لاختيار الدواء المعطى وتحديد جرعته. إن توزيع معظم الأدوية في الجسم يتأثر بعدة عوامل مختلفة ويكون مرتبطاً بالفئات العمرية للإنسان، ومن هذه العوامل ما يتعلق بالدواء نفسه والمتمثلة بخصائصه الفيزيائية والكيميائية، إضافة إلى درجة ارتباط الدواء بالبروتينات وحجم سوائل وانسجة الجسم ، معدل ضخ القلب، ومعدل جريان الدم إلى مناطق الجسم المختلفة، ونفاذية الأغشية البيولوجية المختلفة للدواء . يتم توزيع الدواء في الجسم بعد امتصاصه عن طريق الدورة الدموية . ومن المعروف أن حجم الدم عند الإنسان البالغ متوسط العمر هو 6 لتر، وهذا لحجم يضخ عن طريق القلب إلى جميع أجزاء الجسم كل دقيقة حاملاً معه الدواء الممتص .
تعبر جميع الأدوية تقريباً بسهولة الشعيرات الدموية حيث يتم انتقال بعضها إلى خارج الحيز الوعائي القلبي والذي يطلق عليه ( Extracellular Space ) ، وأن الشعيرات الدموية – عدا تلك الموجودة في الدماغ – تقوم بعملية الترشيح (Filtration ) مقارنة بالأغشية الدهنية من حيث الخاصية النفاذية ، فالأدوية التي يكون أوزانها الجزيئية من 500 إلى 600 تنفذ بسرعة من حيز النظام الوعائي القلبي (Vascular System ) إلى حيز السائل الخارجي الذي تسبح فيه الخلايا (Interstitial Fluid Bathing the cells ) ، بعض سوائل الجسم يمكن أن تكون نوعاً ما غير قابلة لدخول الأدوية فيها من مجرى الدم، وهذه السوائل تشمل سائل الحبل الشوكي المخي (Cerebrospinal Fluid CSF ) وإفرازات القصبات الهوائية ( Bromchial Secretions ) والسائل المحيط بالقلب ( Pericardial Fluid ) وسائل المنطقة الوسطى للأذن ( Middle Ear Fluid ) إلا أن حدوث الالتهابات في أغشية هذه المناطق من الجسم تزيد من نفاذية الأدوية لها .

يعتمد تركيز الدواء في سوائل الجسم أيضاً على درجة ارتباط الدواء في ذلك السائل، لذلك نجد بأن سوائل الحبل الشوكي المخي وسائل اللعاب تفتقر إلى وجود البروتينات التي ترتبط بها الأدوية، ولذلك فان تركيز الأدوية فيها يكون قليلاً وأن تركيز الأدوية بشكل عام في السوائل الخارجية بالنسبة لسائل الجهاز الوعائي القلبي يكون قليلاً لأن تركيز بروتينات الألبيومين فيها يكون أقل من تركيزه في البلازما .
أما التوزيع الخلوي للأدوية ( Cellular Distribution ) بمعنى انتقال الأدوية داخل الخلايا فهذا يعتمد على عوامل مختلفة تتفق مع العوامل التي تؤثر على امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي، ولهذا فان الأدوية ذات الأوزان الجزئية الواطئة ، والذوابة في الماء إضافة إلى الكهارل ( electrolytes ) فإنها تنفذ بسهولة عبر القنوات ( الثقوب ) المائية في جدار الخلية، في حين أن الأدوية الذوابة في الدهون تخترق الجدار الخلوي نفسه بينما الأدوية المتوسطة في الأوزان الجزئية ( من 50 فأكثر ) ، والذوابة في الماء لا تنفذ بسهولة داخل الخلية عن طريق الغشاء الخلوي إلا إذا كان هناك آليات نقل خاصة ( Special Trarsport Mechanisms ) .

أما فيما يتعلق بتوزيع الدواء في الجهاز العصبي المركزي ، فان الشعيرات الدموية الموجودة في الدماغ لها خاصية نفاذية تختلف عن باقي الشعيرات الموجودة في أجزاء الجسم الأخرى لكونها تمتلك طبقة خلوية تجعلها أقل نفاذية للمواد الذائبة في الماء . هذه الطبقة من الخلايا هي التي تعرف بالحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier ) ، وأن عبور الأدوية إلى الدماغ يعتمد على درجة تأين ذلك الدواء في البلازما وعلى ذائبيته في الدهون. فمثلاً دواء ثيوبنتال (Thiopental ) يصل إلى الدماغ بسرعة بعد إعطائه مقارنة بدواء له درجة عالية في الذوبان في الماء مثل باربيتال (Barbital ) والذي يصل إلى الجهاز العصبي المركزي بمعدل أقل مقارنة بالثيوبنتال . إلا أنه في حالة الالتهابات التي تصيب الجهاز العصبي المركزي فان نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للأدوية تزداد .

يعتبر جريان الدم ( Blood Flow ) أحد العوامل المهمة في تحديد مدى توزيع معظم الأدوية، كذلك نلاحظ أن التوزيع يتم بسرعة إلى مناطق الكلى، الكبد ، القلب والدماغ بحكم أنها الأكثر تروية بالدم مقارنة بأعضاء أخرى تزود بالدم بدرجة قليلة مثل العضلات الهيكلية ( Skeletal Muscle ) والأنسجة الدهنية (Adipose Tissue ) .

إن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم يشكل عاملا مهما في حدوث التداخلات الدوائية حيث أن ارتباط الأدوية ببروتينات البلازما يعتمد على الكمية المتوفرة للبروتينات التي ترتبط بها الأدوية وعلى درجة الارتباط بين الدواء والبروتين ، وعلى عدد مناطق الارتباط المتوفرة في البروتينات ووجود حالات مرضية أو مركبات داخلية والتي ممكن أن تؤثر على درجة الارتباط ما بين البروتينات والدواء . وحدوث التداخلات الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم تنتج عندما يتم أخذ دواء بوجود دواء آخر لهما القدرة على الارتباط بالبروتينات ، هذا الارتباط إما أن يكون على مناطق متشابهة على البروتين ، وفي هذه الحالة فان الدواء الذي له درجة ارتباط أعلى سوف يحل محل الدواء الذي له درجة ارتباط أقل مما يزيد من تركيز الجزء غير المرتبط ( الحر ) للدواء المزاح وهذا هو الجزء الذي يعطي الفعالية الدوائية وقد يصل إلى مستوى تظهر معه علاماته السامة ، كما أن الجزء الحر من الدواء هو فقط الذي يكون عرضة للاستقلاب الدوائي وطرحه من الجسم . وهذا النوع من التداخلات الدوائية يطلق عليه الإزاحة التنافسية ( Competitive displacement ) .
أما إذا كان للدوائين مناطق ارتباط مختلفة على البروتين بحيث يؤثر كل دواء على الخاصية الارتباطية للدواء الآخر فان هذا النوع من التداخلات يطلق عليه الإزاحة غير التنافسية ( noncompetitive displacement ) . يجب أن يفهم بأن الدواء يكون في الجسم جزء منه مرتبط بالبروتينات ( غير الحر ) والجزء الآخر غير مرتبط ( حر ) وأن الجزء الحر هو الذي يعطي الفعالية الدوائية وهو الذي تجرى عليه عملية الاستقلاب والطرح من قبل الجسم ، وأن هناك توازنا ما بين الجزئين بحيث إذا قل تركيز الجزء الحر تم تحرر كمية من الدواء المرتبط حتى تحافظ على الاتزان وعلى الفعالية الدوائية المطلوبة .

وارتباط الدواء بالبروتينات يؤثر على توزيع وطرح الدواء، وان أهم بروتين موجود في الدم والذي يلعب دوراً أساسياً في الارتباط البروتيني الدوائي هو بروتين الألبيومين ( Albumine ) لأنه يشكل نصف مجموع بروتينات البلازما، وأنه يرتبط أساساً في الأدوية الحامضية الضعيفة والأدوية المتعادلة، أما الأدوية القاعدية الضعيفة (Weak Basic Drugs ) فترتبط ببروتين يسمى ( – Acid Glycoprotein ) أو ما يعرف بالأوروسوميوكويد (Orosomucoid ) ومن الأمثلة على الأدوية القاعدية هي : Lidocaine , Imipramine, Quinidine, Propranolol إضافة إلى وجود بروتينات خاصة مثل (الجلوبيولين ) للارتباط بالهرمونات الأستروئيدية ، والثايكروسين ، وفيتامين ب2 ولكنها قليلة الأهمية في مجالنا هذا .
لقد وجد بأن قوة ارتباط الأدوية الحامضية بالألبيومين تزداد – كما هو الحال في مستويات بروتينات البلازما الأخرى – منذ الولادة وحتى فترة الطفولة المبكرة وأنها لاتصل إلى درجة البالغين إلا بعد 10-12 شهراً من عمر الطفل، إضافة إلى ذلك وبالرغم من أن مستوى الألبيومين قد يصل إلي مستوى البالغين بفترات قليلة بعد الولادة، إلا أن مستوى الألبيومين في الدم يتناسب مع العمر الحملي والذي يعكس كلاً من الانتقال المشيمي ( Placental Transport ) والتصنيع الجنيني (Fetal Synthesis) ، والدراسات التي أجريت لتوضح الاختلاف في درجات الارتباط ما بين الدواء والبروتينات في بلازما الأطفال حديثي والولادة وفي بلازما البالغين لوحظ فرق كبير ما بين تراكيز الأدوية غير المرتبطة ( الحرة ) في دم الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالتراكيز عند البالغين لكثير من المجموعات الدوائية مثل مجموعة الأدوية المستخدمة ضد الصرع ( Phenytion, Phenobarbitone ) ومجموعة المضادات الحيوية ( Sulphonamides, Methicillin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol ) وكذلك الأمر لمجموعات الأدوية التالية : المسكنات، المهدئات، الأدوية النفسية وغيرها . وان هذا الاختلاف ظل ملحوظاً حتى بعد تعديل الجرعة على أساس مستوى البروتينات وتركيز الدواء .

خلصت الدراسات لوضع أربع آليات لتفسير الاختلاف في ارتباط الدواء بالبروتينات عند حديثي الولادة وعند البالغين وهذه الآليات هي :-

1 – ازاحة الدواء من مكان الارتباط عن طريق مادة البليروبين (Bilirubin ) في الدم.
2 – اختلاف في خصائص الارتباط بالألبيومين عند الأطفال والبالغين .
3 – اختلاف خصائص الارتباط لبروتينات الجلوبيولين ( Globulins ) .
4 – تدني خصائص الارتباط للألبيومين بسبب ارتباطه بالجلوبيولين في الأطفال حديثي الولادة .

إن مستويات البروتينات في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، أقل منه عند البالغين فهناك انخفاض حاد في مستوى (- Acid Glycoprotein ) وانخفاض في ارتباط الأدوية القاعدية بهذا البروتين إضافة إلى انخفاض مستوى الألبيومين وقلة درجة الارتباط به عند الأطفال حديثي الولادة .
والأمثلة التالية توضح بعض التداخلات الدوائية الناتجة عن ارتباط الأدوية ببروتينات الدم :
v ازاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها بالألبيومين.
مادة البليروبين ( bilirubin ) هي إحدى المخلفات الناتجة عن تحطم كريات الدم الحمراء في الجسم ، ويكون جزء منها مرتبط بالألبيومين والجزء الآخر غير مرتبط حيث يكون عرضة للتحطم الانزيمي ومن ثم يتم طرحه من الجسم . ان ارتفاع نسبة البليروبين في الدم لأي سبب تؤدي للأصابة باليرقان النووي ( kernicterus ) وتتصف هذه الحالة بتآكل العقد العصبية القاعدية ( نوى الدماغ ) الموجودة في الحبل الشوكي والدماغ . وأن ارتفاع البليروبين يظهر عند الأطفال حديثي الولادة لعدم اكتمال الطرق الاستقلابية لديهم مما يؤدي إلى تراكم البليروبين في الدم وظهور حالة الاصفرار .
هناك بعض الأدوية المعروفة بقدرتها على إزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها مما يزيد من تركيز الجزء الحر ، ومن هذه الأدوية : أدوية سلفونامايد ( sulfonamides ) ، الأسبرين ، وإزاحة مادة البليروبين من مكان ارتباطها لا تشكل أعراض سريرية تذكر إلا في حالة الأطفال الرضع وخصوصا إذا كانت الأم تتناول أدوية تظهر في حليبها ولها القدرة على ازاحة مادة البليروبين الأمر الذي قد يؤدي إلى ظهور حالة اليرقان النووي وخصوصا عند الأطفال غير مكتملي النمو .
v تقليل مستويات بروتين الألبيومين :
بما أن الكثير من الأدوية ترتبط بشكل عالي ببروتين الألبيومين فلا غرابة في أن انخفاض مستواه سوف يؤدي إلى تغير في توافر الدواء وبالتالي إلى تغير في فعاليته العلاجية . ولهذا فان ظهور الآثار الجانبية للأدوية تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم نقص في مستوى الألبيومين في الدم ( hypoalbuminemia ) ناتجة عن حالات مرضية مثل أمراض الكلى والكبد والجهاز الهضمي .
لقد وجد بأن الآثار الجانبية لدواء بردنيزون ( prednisone ) تتضاعف عند المرضى الذين يقل لديهم مستوى الألبيومين عن (2.5 غم / 100 مل) ، والذي يساعد في زيادة ظهور الآثار الجانبية هو المستقلب الفعال لدواء بردنيزون ألا وهو بردنيزولون ( prednisolone ) . ولقد وجد أيضا بأن الآثار الجانبية لدواء فينايتون ( phenytoin ) تكون أكثر عند المرضى الذين لديهم انخفاض في مستوى الألبيومين في الدم ، الأمر الذي يزيد من تركيز الدواء الحر . بقي أن نشير إلى أن زيادة تركيز الدواء الحر قد ينشأ عن تغير نوعي في البروتينات التي ترتبط بالأدوية كنتيجة للإصابة ببعض الأمراض وليس نتيجة نقصان مستوى بروتينات الدم .
جدول رقم ( 3 ) يبين بعض الأمثلة على التداخلات الدوائية الناتجة عن إزاحة الأدوية من مكان ارتباطها .

المادة المرتبطة بالبروتين

Bound Drug

المادة المسببة للإزاحة

Displacing Drug

النتيجة

Result

تولبيوتامايد Tolbutamide
الصفصاف Salicylates
انخفاض مستوى سكر الدم Hypoglycaemia
ميثوتركسيت Methotrexate
الصفصاف و مركبات السلفا
نقص الكريات المحببة Agranulocytosis
ثيوبنتون Thiopentone
مركبات السلفا
إطالة زمن التخدير
وارفارين Warfarin
كلوفايبريت Clofibrate وحامض الخل ثلاثي الكلور Trichloroacetic acid **
نزيف Haemorrhage

** حامض الخل ثلاثي الكلور : هو أحد المستقلبات الرئيسة لدواء كلورال هيدريت .
الصيدلاني راتب الحنيطي
الحنيطي , راتب : كتاب التداخلات الدوائية ط1 2022م




التصنيفات
طب الصيدلة Pharmaco

التداخلات الدوائية – 7

التداخلات الدوائية – 7


الونشريس

ج – التداخلات الدوائية الناتجة عن استقلاب الجسم للدواء "
Drug interactions due to drug metabolism"

يتضمن الاستقلاب الدوائي أو التحولات الحيوية الدوائية (Drug Biotransformation ) التحولات الكيموحيوية ( أنزيمية ) التي يجريها الجسم على الدواء ويحوله إلى شكل كيميائي آخر. والاستقلاب الدوائي يلعب دوراً رئيسياً في طرح الدواء وباقي المواد الكيميائية الغريبة ( Xenobiotics ) من الجسم ، فمن المعلوم أن أغلب المواد الكيميائية (ومنها الأدوية ) التي تدخل جسم الإنسان هي مركبات ذائبة في الدهون ( محبة للدهون) ( Lipophilic ) ، ولكي تعطي مفعولها الدوائي يجب أن يحصل لها امتصاص وتعبر الحواجز البيولوجية المختلفة في أجزاء الجسم وتتوزع فيها، وبسبب حبها للدهون فانه سوف يعاد امتصاصها من قبل القنوات الكلوية دون أن تطرح في البول، وبالتالي سوف تبقى في الجسم لفترات زمنية طويلة معطية تأثيراتها الدوائية والكيميائية، وهنا تتجلى أهمية استقلاب الجسم لهذه المركبات، فعن طريق الاستقلاب يتم تحويل هذه المركبات (ومنها الأدوية) المحبة للدهون وصعبة الاطراح إلى مركبات أخرى محبة للماء سهلة الطرح من الجسم ، والأشكال الكيميائية الناتجة من الأدوية الأصلية التي دخلت الجسم يطلق عليها بالمستقلبات ( Metabolites ) ، وهذه المخلفات الاستقلابية للأدوية تكون عادة غير فعالة دوائياً وغير سامة، ولهذا كان يطلق على عمليات الاستقلاب بأنها عمليات إزالة السمية ( Detoxification Processes ) .
وحول هذه النقطة يجب أن نشير إلى أن عملية الاستقلاب لا تعطي دائماً مستقلبات غير سامة وغير فعالة دوائياً ، فهناك بعض الأدوية التي تستقلب الى مستقلبات فعالة دوائياً وتكون هي المطلوبة فعلاً لإحداث أثر دوائي . بل إن بعض الأدوية لا يكون فعالاً دوائياً، ويستقلب الى مستقلب أو مستقلبات فعالة دوائياً، إضافة إلى هذا الكلام ، فانه ليست جميع المستقلبات غير سامة ، في الحقيقة فان الكثير من الآثار الجانبية السيئة مثل نخر الأنسجة (Tissue Necrosis ) والسرطان، التشوهات الجنينة (Teratogenicity ) مردها المستقلبات الكيميائية الناتجة عن استقلاب الأدوية والملوثات البيئية .

مراحل استقلاب الدواء :-
أ ) مرحلة الاستقلاب الدوائي الأولى ( Phase – I )
وتشمل التفاعلات الكيموحيوية التالية : الأكسدة ، الاختزال، الاماهة (Oxidative, Reduction, Hydrolysis ) ، وأن الهدف من هذه المرحلة هو ايجاد أو إدخال مجموعات كيميائية وظيفية ( Functional Groups ) تكون متأينة (قطبية) (Polar) . تضاف المجموعات القطبية هذه إلى الدواء بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر كاختزال مجموعة الكيتون الى الألديهاد، أو أكسدة الكحول إلى حوامض، أو إنتاج مجموعة الكاربوكسيل عن طريق الاماهة، وبالتالي يصبح الدواء متأيناً، محباً للماء ويسهل طرحه .
لا تستطيع المرحلة الأولى من التفاعلات الاستقلابية في بعض الأحيان إنتاج مستقلبات متأينة محبة للماء بما يكفي لطرحها أو تقليل مفعولها الدوائي وفي هذه الحالة يجب على المستقلبات من هذا النوع المرور بالمرحلة الثانية من الاستقلاب الدوائي .
ب) مرحلة تفاعلات الاستقلاب الثانية – المرحلة الثانية (Phase – II ) أو تسمى مرحلة التفاعلات الارتباطية ( Conjugation Reactions )
والغرض من هذه المرحلة هو ربط مركبات تكون أصلاً موجودة في الجسم (Endogenous Compounds ) صغيرة، متأينة وقطبية مثل (Glycin, Sulfate, Glucuronic acid ) مع مستقلبات الأدوية الناتجة من المرحلة الأولى لتتحول الى مستقلبات مرتبطة، أكثر ذوباناً في الماء وأكثر قطبية، وسهلة الطرح من الجسم .
الأدوية – والمركبات الكيميائية الأخرى – والتي تمتلك أصلاً مجموعة قطبية غير كافية لأن تطرح بشكل مطلوب، تذهب مباشرة إلى المرحلة الثانية دون المرور بالمرحلة الأولى ، وتعتبر المرحلة الثانية هي الأساس في إزالة سمية الأدوية وتأثيراتها الدوائية، إلا أن كلتا المرحلتين تعتبران مكملتين بعضهما البعض في التغلب على الآثار السامة والدوائية للمركبات والأدوية الداخلة في جسم الإنسان .
يعتبر الكبد أهم عضو يحدث فيه تفاعلات التحولات الحيوية الدوائية لاحتوائه تقريباً على جميع الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية إضافة لكون الكبد من الأعضاء القليلة المزودة بالدم بشكل غزير . ويوجد أعضاء أخرى لها القدرة على استقلاب الدواء مثل الأمعاء (لوجود أنزيمات مثل ((Lipases , Esterases ) ، الكلى، والرئتين ، والغدة الكظرية، والمشيمة، والدماغ والجلد، ولكن كما ذكرنا يعتبر الكبد أهمها . يعتبر النظام الانزيمي سايتوكروم ( ب450) ( cytochrome P450 ) المتواجد بكثرة في خلايا الكبد وفي بعض الأنسجة الأخرى مثل الكلى ، مسؤول بشكل رئيسي عن الطرق المختلفة لأكسدة معظم الأدوية وابطال مفعولها ، لأنه محاط داخل الخلايا بطبقة بروتينية دهنية مما يجعله انزيما رئيسيا عن استقلاب معظم الأدوية والملوثات البيئية ، اضافة الى وجود أشكال جزيئية متعددة لهذا الانزيم والتي يطلق عليها آيسوانزايم ( isoenzyme )، وسبب إضافة العدد 450 إلى اسم الانزيم هو اتحاده مع أول أكسيد الكربون ليكّون مركبا معقدا يمتص على طول موجة قصوى تقدّر ***65170; 450 نانوميتر .

العوامل المؤثرة على استقلاب الدواء
Factors Affecting Drug Metabolism

كما أشرنا فان الأدوية والمواد الكيميائية الغريبة تستقلب بواسطة طرق مختلفة وعديدة من طرق الاستقلاب الأول والثاني (Phase I and Phase II Pathways ) لتعطي العديد من المستقلبات ( Metabolites ) ، إن الكمية النوعية لمستقلب معين يحدد بتراكيز وفعالية الانزيم ( أو الانزيمات ) المسؤولة عن إنتاج ذلك المستقلب،وان معدل استقلاب الدواء مهم جداً فيما يتعلق بالفاعلية الدوائية والأثر السام لذلك الدواء ، فمثلاً إذا نقص معدل الاستقلاب فانه يؤدي بشكل عام إلى زيادة فترة زمن الأثر الدوائي وزيادة فترة بقائه في الجسم إضافة إلى تأخر طرحه، مما يؤدي إلى تراكمه في الجسم للمستوى الذي تظهر فيه سمية الدواء .
ومن ناحية أخرى ، فان زيادة معدل الاستقلاب تؤدي إلى نقص مدة الأثر الدوائي وسرعة طرح الدواء من الجسم ، وهذا يعتمد على عدد من العوامل تؤثر على معدل الاستقلاب، ونذكر منها العمر ، السلالة البشرية، العوامل الوراثية، الجنس، معدل تدفق الدم الى الكبد ، الحث الإنزيمي ( Enzyme Induction ) والتثبيط الأنزيمي (Enzyme Inhibition ).
التداخلات الدوائية المتعلقة بالاستقلاب الدوائي تحدث نتيجة قدرة أحد الأدوية على تسريع أو تقليل استقلاب دواء آخر عن طريق الحث الإنزيمي أو التثبيط الإنزيمي ، على التوالي ، كما أن معدل تدفق الدم الى الكبد قد يكون مهما في حدوث التداخلات الدوائية لعدد من الأدوية .
q التداخلات الدوائية الناتجة عن الحث الإنزيمي . (Enzyme Induction )
التداخلات الدوائية الناتجة عن تسريع الاستقلاب تكون عادة بسبب زيادة نشاط انزيمات الكبد ( حديثة التصنيع ) المسؤولة عن استقلاب العديد من الأدوية العلاجية ، هذه الزيادة في النشاط الإنزيمي راجعة إلى تشجيع تصنيع كمية الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية والمركبات الكيميائية الأخرى ، هناك بعض الأدوية التي تزيد من معدل استقلاب نفسها ، ومثال ذلك هو دواء باراسيتامول ، الذي يسبب نخر لخلايا الكبد في حالة زيادة الجرعة ، ولقد دلت التجارب التي أجريت على الحيوانات بان الحث الانزيمي قد يكون العامل الذي ينتج عنه نخر خلايا الكبد ، بسبب ارتباط مستقلبات باراسيتامول ( الناتجة عن الحث الانزيمي ) ببروتينات خلايا الكبد . الحث الانزيمي قد يسرع استقلاب المواد الموجودة أصلا في الجسم ، مثل الهرمونات الجنسية والبليروبين . فلقد وجد بأن دواء فينوباربيتال ( phenobarbital ) يزيد من استقلاب كلا من : هرمون كورتيزول ، الهرمون الذكري ( testosterone) ، فيتامين د ، والبليروبين في جسم الإنسان .ان تسريع استقلاب فيتامين د3 عن طريق إعطاء دواء فينوباربيتال ودواء فينايتون ربما يكون سببا في ظهور لين العظام ( الرّخـودة ) ( osteomalacia ) عند المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية لمدة طويلة .
وبالإضافة للأدوية فان هناك مواد كيمائية مثل مركبات الهيدروكاربون الحلقية العطرية وملوثات بيئية مثل مبيدات الحشرات والأعشاب ، يمكن أن تحث أو تحفز طرق الأكسدة ، وبالتالي تغير تأثير الدواء ،فالتدخين مثلا يعتبر محفزا قويا لبعض الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية مما يؤدي إلى زيادة أكسدة بعض الأدوية لدى المدخنين ، فلقد وجد بأن دواء ثيوفيلين يستقلب بدرجة اسرع لديهم مقارنة بغير المدخنين . والجدول رقم ( 4 ) يبين بعض التداخلات الناتجة عن التحفيز الانزيمي .
جدول رقم ( 4 )

هذا الدواء
يسرع من استقلاب هذا الدواء
النتيجة
مجموعة باربتيورات barbiturates ))
مضادات تجلط الدم الفموية مثل دواء وارفارين anticoagulants e. g warfarin)
قلة فعالية مضادات التجلط
مضادات حيوية مثل ريفامبيسين
موانع الحمل الفموية (oral contraceptives)
حمل ( pregnancy )
مجموعة باربتيورات

دوكسي سايكلين (doxycycline )

تقليل مستوى دوكسي سايكلين في الدم
مجموعة باربتيورات

الأدوية الستروئيدية مثل بردنيزون وديكساميثازون ( steroids e.g prednisone and dexamethasone )

تقليل مستويات أدوية الستروئيدات في الدم
الكحول
فينايتون ، واررفارين ، تولبيوتامايد
ظهور علامات قلة تركيز الدواء ( عدم التحكم بوقت نوبات الصرع ، نزيف و ارتفاع مستوى سكر الدم ، على التوالي )
مضادات الهستامين ( العديد منها )
فينوباربيتال ، الهرمون الانثوي ( progestone) والهرمون الذكري ( testosterone )
ظهور علامات قلة تراكيز الأدوية المرافقة

فيتامين ب6 ( vitamin B6
ليفو – دوبا
( L – Dopa )

ذهاب فاعلية ليفو – دوبا كعلاج لداء باركنسون
التدخين ( smooking)
بروبرانولون ، كافيين ، وثيوفلين
تدني تركيز هذه الأدوية في الدم

q التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الإنزيمي . ( drug interactions due to enzyme inhibition ).
العديد من الأدوية والمركبات الكيميائية الغريبة عن الجسم لها القدرة على تثبيط استقلاب الأدوية . فقلة الاستقلاب قد تؤدي لتراكم الدواء في الجسم والنتيجة هي اطالة المفعول الدوائي وظهور آثاره الجانبية . التثبيط الانزيمي قد يحصل بعدة طرق منها : التدخل في صنع البروتينات ، ابطال أو اعاقة مفعول الانزيمات المسؤولة عن تحطيم الأدوية ، ايذاء الكبد ( hepatotoxicity ) مما ينتج عنه خلل في فعالية الانزيمات ، وغيرها . فلقد لوحظ بأن دواء تيرفينادين ( terfenadine ) – الذي تم سحبه – يؤذي القلب عند تأخير استقلابه بوجود أدوية مثل اريثرومايسين ( erythromycin ) ، كيتوكونازول ( ketoconazole ) ، ودواء ايتراكونازول ( itraconazole ) ، وأن آليات ايذائه للقلب تتمثل في اطالة مقطع ( QT ) الموجودة في تخطيط القلب الكهربائي ( E.C.G. ) ، والتدخل في دخول وخروج البوتاسيوم للخلايا ، اضافة الى اطالة زمن طاقة الجهد ( action potential ) للقلب . والجدول رقم ( 5 ) يبين بعض التداحلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي.

جدول رقم ( 5 ) .

هذا الدواء
هذا الدواء يثبط استقلاب
ميركابتوبيورين ( 6-mercaptopurine ) و آزوثيوبرين ( azathioprine )
أللوبيورينول ( Allopurinol )

مجموعة أدوية بنزوديازيبين ( Benzodiazapines )

سيميتيدين ( cimetidine )

هكساباربيتال ( hexabarbital ) و فينايتون ( phenytoin )

كلورامفينيكول ( chloramphenicol )
ادرينالين ( adrenaline ) و تايرامين ( tyramine )
الأدوية المانعة للانزيم المؤكسد لمركبات أحادية الأمين ( monoamine oxidase inhibitors )

( terfenadine ) تيرفينادين

كيتوكونازول ( ketoconazole ) ودواء اريثرومايسين ( erythromycin )

ثيوفللين ( theophylline )

سيبروفلوكساسين ( ciprofloxacin )

تولبيوتامايد ( tolbutamide ) ، وارفارين ( warfarine )

فينيلبيوتازون ( phenylbutazone )

وبشكل عام ، يمكن التقليل من اثر التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي عن طريق تقليل جرعة الدواء الذي يتأخر استقلابه ، وخصوصا اذا كانت فاعلية هذا الدواء حساسة أو مرتبطة ارتباطا وثيقا بتركيز الدواء في الدم ، مثل دواء ثيوفلين ، دواء فينايتون ، ودواء وارفارين .
التداخلات الدوائية المتعلقة بتدفق الدم الى الكبد .
الاستقلاب الدوائي لبعض الأدوية مثل دواء ليدوكين ( Lidocaine )، دواء بروبرانولول ( Propranolol ) ، ودواء مورفين ( morphine ) يعتمد بدرجة عالية على تدفق الدم للكبد . حيث يستقلب جزء كبير من هذه الأدوية أثناء مرورها للمرة الأولى عبر الكبد قبل الذهاب الى الدورة الدموية وهذا ما يعرف بتأثير الاستقلاب المبكر ( first – pass metabolism ) ، لقد لوحظ بأن دواء سيميتيدين ( cimetidine ) ودواء رانيتيدين يقللان من تدفق الدم إلى الكبد وبالتالي اطالة عملية الاستقلاب .

المصدر : الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية