التصنيف: طب الصيدلة Pharmaco

ان معرفة توزيع الجسم للدواء تعتبر نقطة مهمة لاختيار الدواء المعطى والجرعة االتي تعطى بها ذلك الدواء، و توزيع معظم الأدوية في الجسم يتأثر بعدة عوامل مختلفة ويكون مرتبطاً بالفترات العمرية للانسان، ومن هذه العوامل ما يتعلق بالدواء نفسه والمتمثلة بخصائصه الفيزيائية والكيميائية، اضافة الى درجة ارتباط الدواء بالبروتينات وحجم الجسم من السوائل والانسجة، معدل ضخ القلب، ومعدل جريان الدم الى مناطق الجسم المختلفة، ونفاذية الأغشية البيولوجية المختلفة للدواء . و توزيع الدواء في الجسم بعد امتصاصه من منطقة اعطائه يتم عن طريق الدورة الدموية من ثم يتم توزيع الدواء في الدم ومن المعروف أن حجم الدم عند الانسان البالغ متوسط العمر هو 6 لتر، وهذا لحجم يضخ عن طريق القلب الى جميع أجزاء الجسم كل دقيقة حاملاً معه الدواء الممتص .

تعبر جميع الأدوية تقريباً بسهولة الشعيرات الدموية حيث يتم انتقال بعضها الى خارج الحيز الوعائي القلبي والذي يطلق عليه ( Extracellular Space ) ، وأن الشعيرات الدموية – عدا تلك الموجودة في الدماغ – تقوم بعملية الترشيح (Filtration ) مقارنة بالأغشية الدهنية من حيث الخاصية النفاذية، فالأدوية التي يكون أوزانها الجزئية من 500 الى 600 تنفذ بسرعة من حيز النظام الوعائي القلبي (Vascular System ) الى حيز السائل الخارجي الذي تسبح فيه الخلايا (Interstitial Fluid Bathing the cells ) ، بعض سوائل الجسم يمكن ان تكون نوعاً ما غير قابلة لدخول الأدوية فيها من مجرى الدم، وهذه السوائل تشمل سائل الحبل الشوكي المخي (Cerebrospinal Fluid CSF ) وافرازات القصبات الهوائية ( Bromchial Secretions ) والسائل المحيط بالقلب ( Pericardial Fluid ) وسائل المنطقة الوسطى للأذن ( Middle Ear Fluid ) الا أن حدوث الالتهابات في أغشية هذه المناطق من الجسم تزيد من نفاذية الأدوية لها . (2)

يعتمد تركيز الدواء في سوائل الجسم أيضاً على درجة ارتباط الدواء في ذلك السائل، لذلك نجد بأن سوائل الحبل الشوكي المخي وسائل اللعاب تفتقر الى وجود البروتينات التي ترتبط بها الأدوية، ولذلك فان تركيز الأدوية فيها يكون قليلاً وأن تركيز الأدوية بشكل عام في السوائل الخارجية بالنسبة لسائل الجهاز الوعائي القلبي يكون قليلاً لأن تركيز بروتينات الألمبيومين فيها يكون أقل من تركيزه فيها البلازما .
أما التوزيع الخلوي للأدوية ( Cellular Distribution ) بمعنى انتقال الأدوية داخل الخلايا فهذا يعتمد على عوامل مختلفة تتفق مع العوامل التي تؤثر على امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي، ولهذا فان الأدوية قليلة الأوزان الجزئية ، والذوابة في الماء اضافة الى الكهارل ( electrolytes ) فانها تنفذ بسهولة عبر القنوات ( الثقوب ) المائية في جدار الخلية، في حين أن الأدوية الذوابة في الدهون تخترق الجدار الخلوي نفسه بينما الأدوية المتوسطة في الأوزان الجزئية ( من 50 فأكثر ) ، والذوابة في الماء لا تنفذ بسهولة داخل الخلية عن طريق الغشاء الخلوي الا اذا كان هناك آليات خاصة ( Special Trarsport Mechanisms ) .

أما فيما يتعلق بتوزيع الدواء في الجهاز العصبي المركزي ، فان الشعيرات الدموية الموجودة في الدماغ لها خاصية نفاذية تختلف عن باقي الشعيرات الموجودة في أجزاء الجسم الأخرى لكونها تمتلك طبقة خلوية تجعلها أقل نفاذية للمواد الذائبة في الماء . هذه الطبقة من الخلايا هي التي تعرف بالحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier ) ، وأن عبور الأدوية الى الدماغ يعتمد على درجة تأين ذلك الدواء في البلازما وعلى ذائبيته في الدهون. فمثلاً دواء مثل الثيوبنتال (Thiopental ) يصل الى الدماغ بسرعة بعد اعطائه مقارنة بدواء له درجة عالية في الذوبان في الماء مثل باربيتال (Barbital ) والذي يصل الى الجهاز العصبي المركزي بمعدل أقل مقارنة بالثيوبنتال . الا أنه في حالة الالتهابات التي تصيب الجهاز العصبي المركزي فان نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للأدوية تزداد .

يعتبر جريان الدم ( Blood Flow ) أحد العوامل المهمة في تحديد مدى توزيع معظم الأدوية، كذلك نلاحظ ان التوزيع يتم بسرعة الى مناطق الكلى، الكبد ، القلب والدماغ بحكم أنها الأكثر تزويداً بالدم مقارنة باعضاء أخرى تزود بالدم بدرجة قليلة مثل العضلات الهيكلية ( Skeletal Muscle ) والأنسجة الدهنية (Adipose Tissue ) . (2)

وبعد هذه الملاحظة البسيطة عن توزيع الدواء في الجسم بشكل عام، سوف نتحدث عن أهم العوامل التي تؤثر على توزيع الدواء في أجسام الأطفال الرضع .

1) التطور التدريجي للارتباط البروتيني
" Developmental Aspects of Protein Binding "

ارتباط بروتينات البلازما بالأدوية يعتمد على الكمية المتوفرة للبروتينات التي ترتبط بالأدوية وعلى درجة الارتباط بين الدواء والبروتين ، وعلى عدد مناطق الارتباط المتوفرة في البروتينات ووجود حالات مرضية أو مركبات داخلية والتي ممكن ان تؤثر على درجة الارتباط ما بين البروتينات والدواء .

وارتباط الدواء بالبروتينات تؤثر على توزيع وطرح الدواء، وأن أهم بروتين موجود في الدم والذي يلعب دوراً أساسياً في الارتباط البروتيني الدوائي هو بروتين الألبيومين ( Albumine ) لأنه يشكل نصف مجموع بروتينات البلازما، وأنه يرتبط أساساً في الأدوية الحامضية الضعيفة والأدوية المتعادلة، أما الأدوية القاعدية الضعيفة (Weak Basic Drugs ) فترتبط ببروتين يسمى ( – Acid Glycoprotein ) أو ما يعرف بالأوروسوميوكويد (Orosomucoid ) والأدوية القاعدية مثل Lidocaine , Imipramine, Quinidine, Propranolol اضافة الى وجود بروتينات خاصة مثل (الجلوبيولين ) للارتباط بالهرمونات الأستروئيدية ، والثايكروسين ، وفيتامين ب2 ولكنها قليلة الأهمية في مجالنا هذا .
لقد وجد بأن قوة ارتباط الأدوية الحامضية بالألبيومين تزداد – كما هو الحال في مستويات بروتينات البلازما الأخرى – منذ الولادة وحتى فترة الطفولة المبكرة وأنها لاتصل الى درجة البالغين الا بعد 10-12 شهراً من عمر الطفل، اضافة الى ذلك وبالرغم من أن مستوى الألبيومين قد يصل الى مستوى البالغين بفترات قليلة بعد الولادة، الا أن مستوى الألبيومين في الدم يتناسب مع العمر الحملي والذي يعكس كلاً من الانتقال المشيمي ( Placental Transport ) والتضيع الجنيني (Fetal Synthesis) ، والدراسات التي أجريت لتوضح الاختلاف في درجات الارتباط ما بين الدواء والبروتينات في بلازما الأطفال حديثي والولادة وفي بلازما البالغين لوحظ فرق كبير ما بين تراكيز الأدوية غير المرتبطة ( الحرة ) في دم الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالتراكيز عند البالغين لكثير من المجموعات الدوائية مثل مجموعة الأدوية ضد الصرع ( Phenytion, Phenobarbitone ) ومجموعة المضادات الحيوية ( Sulphonamides, Methicillin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol ) وكذلك الأمر لمجموعات الأدوية التالية : المسكنات، المهدئات، الأدوية النفسية وغيرها . وان هذا الاختلاف ظل ملحوظاً حتى بعد تعديل الجرعة على أساس مستوى البروتينات وتركيز الدواء .

خلصت الدراسات لوضع أربع آليات لتفسير الاختلاف في ارتباط الدواء بالبروتينات عند حديثي الولادة وعند البالغين وهذه الآليات هي :- (7,4)

1 – ازاحة الدواء من مكان الارتباط عن طريق مادة البليروبين (Bilirubin ) في الدم.
2 – اختلاف في خصائص الارتباط بالألبيومين عند الأطفال والبالغين .
3 – اختلاف خصائص الارتباط لبروتينات الجلوبيولين ( Globulins ) .
4 – تدني خصائص الارتباط للألبيومين بسبب ارتباطه بالجلوبيولين في الأطفال حديثي الولادة .

ان مستويات البروتينات في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، أقل منه عند البالغين فهناك انخفاض حاد في مستوى ( – Acid Glycoprotein ) وانخفاض في ارتباط الأدوية القاعدية بهذا البروتين اضافة الى انخفاض مستوى الألبيومين وقلة درجة الارتباط به عند الأطفال حديثي الولادة .

تأثير مركبات الجسم الداخلية على الارتباط البروتيني
Influence of Endogenous Substances on Protein Binding .

هناك العديد من المركبات داخل جسم الانسان – ونتكلم هنا عن الأطفال – التي تصنع داخل أجسامهم ترتبط – تماماً مثل الأدوية – ببروتينات البلازما، وارتباطها هذا يجعلها تحل محل الدواء فتطرد الدواء من مكان ارتباطه في البروتينات ليصبح ازدياد في مستوى الدم من الدواء الحر- وهو هذا الجزء من الدواء المسؤول عن الفعالية الدوائية – مما يتسبب ولو بشكل لحظي زيادة في كمية الدواء في الدم فوق الجرعة المطلوبة . حلول هذه المركبات محل الدواء في مناطق ارتباطه للبروتينات له أهميته السرية اذا كانت درجة ارتباط الدواء بالبروتين تعادل 80-90% اضافة الى أنه يجب أن يكون حجم توزيع الدواء قليلاً عادة أقل من 0.15 لتر/ كغم . تحت هذه الظروف فان مجموعة من الأحداث التالية يمكن أن تحدث جراء حلول المركبات داخل جسم الطفل بمناطق ارتباط الدواء بالبروتينات، تتمثل في زيادة كمية الدواء الحر في البلازما معطية أعلى تأثير دوائي ويكون عادة لحظي لأن طرد الدواء من مكانه يجعله عرضة للاستقلاب أو الاطراح . من هذه المركبات التي تحل محل الدواء في مناطق ارتباطه في البروتينات والتي تؤدي الى رفع مستواه في البلازما، تشمل الأحماض الدهنية الحرة ( FFAs )Free Fatty Acids والبليروبين .

فلقد لوحظ ارتباط متعاكس (Reversible Binding ) بالألبيومين، وأن هذه الأحماض الدهنية الحرة غير المؤسترة (Non-Esterified Fatty Acids ) توجد بكميات عالية نوعاً ما في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، وأن بامكانها منافسة الأدوية على مناطق ارتباطها بالألبيومين، والدراسات بينت انخفاضاً حاداً في درجة ارتباط بعض الأدوية بالألبيومين مثل هذه الأدوية حمض الصفصاف (Salicylic Acid ) والفينيل بيوتازون ( Phenylbutazone ) والديكومارول (Dicoumarol ) والفينايتون (Phenytoin )، وأن جميع هذه الأدوية كان لها مستويات عالية من أجزائها الحرة والمسؤولة عن احداث الفعالية الدوائية .

وكما ذكرنا – فان حلول الحوامض الدهنية الحرة محل الأدوية في مناطق ارتباطها بالألبيومين يكون ذا أثر سريري يؤخذ به اذا كان الدواء له درجة ارتباط عالية بالألبيومين ( أكبر من 90% ) .

ولقد لوحظ ارتفاع الحوامض الدهنية الحرة في بلازما الأطفال حديثي الولادة في الحالات التالية :- (4)

1) حالة خمج الدم الناتجة عن بكتيريا سالبة الغرام ( G-ve Septicaemia ) ولم يلاحظ ارتفاعها في حالة خمج الدم الناتجة عن بكتيريا موجبة الغرام (G+ve Septicaemia) .

2) حالة تنبيه الجهاز العصبي الودي ( Sympathetic Stimulation ) وأن هذا الارتفاع يمكن السيطرة عليه باعطاء دواء بروبرانولولPropranolol قبل عملية التنبه .

أما بالنسبة لمادة البيلروبين ( Bilirubin ) فانها ترتبط بالألبيومين برابطة عكوسة حرة (Freely Reversible Association )، وأن درجة ارتباط البيليروبين بالألبيومين عند الأطفال حديثي الولادة تكون أقل مقارنة بدرجة الارتباط عند الكبار وأن درجة الارتباط هذه تزداد بتقدم العمر، لتصل الى حالتها الطبيعية مقارنة بالكبار عند الشهر الخامس من عمر الطفل .

وانخفاض درجة الارتباط عند الأطفال حديثي الولادة يعتقد بأن لها دوراً في اصابتهم بحالة اليرقان النووي ( Kernicterus ) وهي حالة من تآكل العقد العصبية القاعدية ( نوى الدماغ ) الموجودة في الحبل الشوكي والدماغ ناتجة عن ارتفاع مادة البليروبين في الدم، وحالات الوفاة ممكن أن تحدث في الأسبوع الأول، لكن الحالات غير المميته تكون قليلة الخطورة وقد يحدث أثناؤها حالات من الحركات المتكررة غير الإرادية مع تشنجات، اضافة الى امكانية حدوث قصور عقلي يظهر في وقت لاحق .

وهناك العديد من الأدوية التي تنافس وتحل محل البيليروبين في مناطق ارتباطه بالألبيومين وزيادة خطورة اصابة الأطفال باليرقان النووي، وقد حددت الدراسات العديد من هذه الأدوية وقاموا بوضع بعض المبادئ ذات الأهمية السريرية، ومن هذه المبادئ :- (4)

أ – الأدوية التي تعطى بجرعات قليلة مثل الهرمونات، ومقويات عضلة القلب والمدرات البولية القوية لا تعتبر خطرة لأن هناك كمية يجب أن يصل اليها الدم لتحل محل البليروبين في مناطق الارتباط الموجودة على الألبيومين .

ب- الأدوية موجبة التأين ( Cationic Drugs ) والمواد المتعادلة مثل مجموعة الأمينوجلايكوسايد ( Aminoglycosidse )، ومضاد الهستامين (Antihistamines )، والمخدرات العامة ( General Anesthetics ) ومجموعة البينزوديازبين (Benzodiazepines ) جميع هذه الأدوية لا ترتبط تنافسياً بمناطق ارتباط البليروبين على الألبيومين .

جـ- مجموعة السلفوناميد ( Sulphonamides ) لها تباين في تنافسها على مناطق ارتباط البليروبين الا أن ( Sulphadiazine ) هو الأضعف من بين هذه المجموعة في تنافس مع البليروبين ولهذا يمكن اعتباره مأموناً في نطاق الجرعات العادية له .

د – معظم الأدوية المسكنة للألام والأدوية غير الستروئيدية المضادة للالتهابات (Anti inflammatory Drugs ) لها قدرة عالية على ازاحة البليروبين من مناطق ارتباطه.

هـ- أعلى مقدار من الازاحة يلاحظ عند اعطاء بعض المواد المستخدمة لتصوير قنوات المرارة تصويراً اشعاعياً .

وبدءأً بالوصف التشريحي الخارجي يمكن أن نعرف الثدي على أنه عضو عنقودي الشكل مفرز للحليب و هو ذو علاقة كبيرة بالجهاز التناسلي الأنثوي، كما أن الثدي يعتبر من ملحقات الجلد حيث يوجد على الجدار الصدري الأمامي في جانب القص بين الضلعين الثاني و السابع و هو يشبه نصف كرة عند البنات إلا أنه يتدلى بعد ذلك على جدار الصدر بتأثير الحمل و الرضاعة .

يحوي الثدي في منتصفه تقريباً على نتوء بارز إسطواني أو مخروطي الشكل يسمى بالحلمه(nipple) تحاط هذه الحلمة بمنطقة دائرية تسمى الهاله أو اللعوه (areola) يكون لون كل من الحلمة و الهاله بني فاتح إلا أن اللون يتغير أثناء الحمل والرضاعة ليصبح بنياً داكناً.

كما أن الحلمة و الهالة مزودتان بغدد دهنية (sebaceous glands) تسمى بحديبات أو غدد مورغاني(Motgomery tubercles) والتي تقوم بدورها بإفراز مواد دهنيه تساهم في تلطيف و ترطيب و حماية منطقة الهاله والحلمه من الجفاف و التشقق، كما توجد عضلات ملساء في الحلمة و الهالة والتي تسبب إنتصاب الحلمه تحت تأثير إحداث سيال عصبي من النهايات العصبية الموجودة هناك عن طريق مص الطفل لحلمة ثدي أُمه مثلاً .
أما الوصف التشريحي للثدي من الداخل فيمكننا أن نعتبره مكوناً من مجموعة من الغدد المنتجة و المفرزه للحليب وحتى يتسنى لنا فهم الناحيه
التشريحيه لهذه الغدد يمكن أن نصور كل غده بأنها على هيئة شجره ذات أغصان فالثدي كما يبينه الشكل المرفق مكون من (15) إلى (20) غده (شجرة) منتجة للحليب .

الشكل المرفق : يوضح تشريح الثدي ( كغابة من الأشجار ) (6)
بدأ من الحلمة مبتعدين عنها حتى نصل الى العنبات المفرزة للحليب ومن ثم لاحظ الخلايا الظهارية وعلاقتها بهرمون اكسيتوسين الذي يعمل على انقباضها وعصرها حتى يتم تدفق الحليب عبر القنوات حتى يصل الى فتحة الحلمة وفم الطفل
1- فتحة الحلمة . 2- الأنبورة . 3- القناة المخزنية.
4- القناة الرئيسية الناقلة للحليب . 5- قناة صغيرة ثانوية .
6- القنيات الحليبية . 7- العنبات المفرزة للحليب.

.
لاحظ الخلايا المفرزة للحليب مرتبة بشكل دائري حول فتحة القنية الحليبية، وحول العنبة المفرزة للحليب يوجد خلايا عضلية ظهارية انقباضية واقعة تحت تأثير هرمون الأوكسيتوسين (Oxytocin) الذي يفرز من الغدة النخامية بتأثير مص الطفل لحلمة الثدي مؤدياً الى عصر الحليب داخل القنوات الحليبية .
تتكون كل غده حليبيه من قنوات ناقله للحليب من مكان التصنيع إلى حلمة الثدي، وتقسم هذه القنوات إلى قنوات رئيسيه و أُخرى ثانويه ولو تتبعنا كل (شجره) من جذورها نجد القناة الرئيسية الناقلة للحليب (lactiferous duct) و التي تتوسع في مناطق ماقبل الحلمه مكونةً القناه المخزنيه (lactiferous sinus) والتي يتجمع فيها الحليب المصنع و من ثم تأخذ هذه القناه المخزنيه بالتضيق وتنتهي بفتحات صغيره في الحلمة و لهذا السبب نرى أن الحلمة تكون مثقبة وعدد هذه الثقوب يساوي عدد الغدد الحليبية وهو من 15 – 20 ثقباً .
يطلق على الجزء السفلي للقناه الرئيسيه إبتداءً من القناة المخزنيه للحليب وإنتهاءً بالحلمه بالأنبورة (ampulla)، الآن لو تتبعنا مسار القناه الرئيسيه مبتعدين عن الحلمة نجد أنها تنقسم إلى قنوات ثانويه صغيرة (ducts) وهذه الأخيره تنقسم إلى قنوات أصغر منها تسمى قنيات (ductules) حيث تنتهي هذه القنيات بفصوص (lobules) و التي تتكون من مجموعة العنبات المفرزه للحليب (clusters of secertery alveoli , acini)، إن العناصر المختلفه للحليب تصنع في هذه المنطقه.
تكون كل عنبه مفرزه للحليب (alveolus) على هيئة كره مجوفه وصغيره يكون باطنها مفروش بخلايا غديه (glandular cells) مسؤولة عن إنتاج العناصر المختلفه المكونه للحليب و لذلك فإنها مزودة بكميات كبيره من الشعيرات الدموية و فقيرة بالمواد الدهنية، أما ظاهرياً فتحيط كل عنبه خلايا طلائية عضلية (myoepithelial cells) هذه الخلايا مسؤولة عن إخراج الحليب من مكان التصنيع أو العنبات المفرزه (alveoli) إلى الحلمه عبر القنوات الناقله للحليب و ذلك عن طريق إنقباض (contraction) هذه الخلايا الطلائيه العضليه و بالتالي عصر (squeezing) الحليب المتكون تحت تأثير هرمون الاكسيتوسين (oxytocin) من الفص الأمامي للغده النخاميه
(anterior picuitary gland).

يتكون الثدي من الأنسجه التاليه :-
أ- أنسجة دهنية (adipose tissues).
ب- أنسجة غدية (glandular tissues).
ج- أنسجة ليفية (fibrous tissues).

اقتباس

المشاركة الأصلية كتبت بواسطة راتب الحنيطي ارجو التنويه بان العنوان هو ( الدواء وحليب الام ) وليس الدواء والحليب

وهو كذلك، لقد تم تعديل العنوان

وحول هذه النقطة يجب أن نشير الى أن عملية الاستقلاب لا تعطي دائماً مخلفات غير سامة وغير فعالة دوائياً ، فهناك بعض الأدوية التي تستقلب الى مخلفات فعالة دوائياً وتكون هذه المخلفات هي المطلوبة فعلاً لاحداث أثر دوائي . بل ان بعض الأدوية لا يكون فعالاً دوائياً، ويستقلب الى مخلف أو مخلفات (مخلفات ) فعالة دوائياً، اضافة الى هذا الكلام ، فانه ليست جميع المخلفات غير سامة ، في الحقيقة فان الكثير من الآثار الجانبية السيئة مثل نخر الأنسجة (Tissue Necrosis ) والسرطان، التشوهات الجنينية (Teratogenicity ) مردها المخلفات الكيميائية الناتجة عن استقلاب الأدوية والملوثات البيئية . (8)

تقسم تفاعلات الاستقلاب الدوائي الى قسمين :-

أ ) مرحلة الاستقلاب الدوائي الأولى ( Phase – I )
وتشمل التفاعلات الكيموحيوية التالية : الأكسدة ، الاختزال، الاماهة (Oxidative, Reduction, Hydrolysis ) ، وأن الهدف من هذه المرحلة هو ادخال مجموعات كيميائية وظيفية ( Functional Groups ) تكون متأينة (قطبية Polar ) .

تضاف المجموعات القطبية هذه الى الدواء بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر كاختزال مجموعة الكيتون الى الألديهاد، أو أكسدة الكحول الى حوامض، أو انتاج مجموعة الكاربوكسيل عن طريق الاماهة، وبالتالي يصبح الدواء متأيناً، محباً للماء ويسهل طرحه .

لا تستطيع المرحلة الأولى من التفاعلات الاستقلابية في بعض الأحيان انتاج مخلفات متأينة محبة للماء بما يكفي لاطراحها أو تقليل مفعولها الدوائي وفي هذه الحالة يجب على المخلفات من هذا النوع المرور بالمرحلة الثانية من الاستقلاب الدوائي .

ب) مرحلة تفاعلات الاستقلاب الثانية – المرحلة الثانية (Phase – II ) أو تسمى مرحلة التفاعلات الارتباطية ( Conjugation Reactions )
والغرض من هذه المرحلة هو ربط مركبات تكون أصلاً موجودة في الجسم (Endogenous Compounds ) صغيرة، متأينة وقطبية مثل (Glycin, Sulfate, Glucuronic acid ) مع مخلفات الأدوية الناتجة من المرحلة الأولى لتتحول الى مخلفات مرتبطة، أكثر ذوباناً في الماء وأكثر قطبية، وسهلة الطرح من الجسم .

الأدوية – والمركبات الكيميائية الأخرى – والتي تمتلك مجموعة أصلاً قطبية غير كافية لأن تطرح بشكل مطلوب، تذهب مباشرة الى المرحلة الثانية دون المرور بالمرحلة الأولى ، وتعتبر المرحلة الثانية هي الأساس في ازالة سمية الأدوية وتأثيراتها الدوائية، الا أن كلتا المرحلتين تعتبران مكملتين بعضهما البعض في التغلب على الآثار السامة والدوائية للمركبات والأدوية الداخلة في جسم الانسان .

يعرف الامتصاص بانه العملية التي من خلالها يدخل الدواء أو الغذاء إلى الدم من مكان اعطائه ، وكلمة الامتصاص
(Absorption)مشتقة من اللغة اليونانية ، حيث Ab تعني بعيدا من ، و كلمة Sorbere تعني شفط .
ومعدل الامتصاص ومداه تحددان ما يسمى بالتوافر الحيوي (Bioavailability) لكل من الدواء والمواد الغذائية . وأن الغذاء قد يؤثر على التوافر الحيوي للدواء زيادة أو نقصانا وقد لا يؤثر . فالأدوية التي يزيد توافرها الحيوي بوجود الطعام مثل دواء بروبرانولول ، و ميتوبرولول ، و هايدرالازين ، و فينايتون ، فيتامين ب2 وغيرها . والأدوية التي يقل توافرها الحيوي بسبب الطعام مثل ايزونيازيد ، و ريفامبيسين ، و تتراسايكلين ، وغيرها . في حين ان تناول الطعام مع بعض الأدوية في وقت واحد لا يؤثر على توافرها الحيوي ، مثل الأدوية التالية : دواء ميترونيدازول ، و اوكسازيبام ، ومعظم ادوية خافضات السكر الفموية .
إن نوع وكمية ووقت تناول الطعام يمكن أن تؤثر على إذابة وامتصاص الأدوية . فمثلا الوجبات الغذائية المحتوية على المواد الدهنية ، تسرع امتصاص دواء جريزوفالفين ، بينما الحليب والوجبات الغذائية المحتوية على بعض العناصر الثقيلة مثل الكالسيوم تمنع امتصاص دواء تتراسايكلين .

1- ارتباط الدواء بشكل مباشر مع مكونات الغذاء في الجهاز الهضمي ، مثل ارتباط دواء تتراسايكلين ودواء ديكاميثونيوم ( decamethonium ) مع الكالسيوم ، وارتباط المركبات الفسفورية الموجودة في الغذاء مع الماغنيسيوم والألمنيوم الموجودة في الأدوية المقاومة لحموضة المعدة ، ويتكون نتيجة هذا الارتباط مركبات معقدة غير قابلة للامتصاص عن طريق الجهاز الهضمي .
2- تغيير درجة الحموضة للجهاز الهضمي: الغذاء الذي يغير من درجة حموضة الجهاز الهضمي يمكن أن يغير مدى ومعدل امتصاص بعض الأدوية من خلال تغيير درجة تأين وانحلال الدواء . فالأدوية ضعيفة الانحلال يتحسن امتصاصها بوجود الطعام ، ذلك أن الطعام يزيد من وقت تفريغ المعدة لمكوناتها وبالتالي إعطاء وقت إضافي للدواء حتى يتحلل . الطعام ذو المكونات الحامضية مثل عصير الفواكه ، يقلل من حركة الجهاز الهضمي ويزيد من تحطم الأدوية التي تتأثر بالوسط الحامضي مثل مجموعة بنسلين واريثرومايسين . بينما الأغذية ذات المكونات القاعدية مثل الحليب ومشتقاته ، قد تكون عائقا لعملية امتصاص الأدوية ضعيفة الحموضة بسبب التدخل في عملية التأين للدواء . إضافة إلى ذلك فان رفع درجة حموضة المعدة عن طريق الطعام قد يؤدي إلى تحرر الأدوية المغلفة معويا في المعدة ، الأمر الذي قد يتسبب في إيذاء المعدة .

التغييرات التي تطرأ على الثدي أثناء الحمل
(Breast Changes During Pregnancy)
إن الشعور بثقل (fullness) و صلابة (tenderness) الثدي تعتبر من أول علامات الحمل، غير أن التغيرات التاليه هي من أكثر العلامات الظاهرة بعد الشهر الثاني من الحمل، و هذه العلامات نلخصها فيما يلي:-

1- إزدياد حجم و وزن الثدي : فوزن الثدي الطبيعي (قبل حدوث الحمل) يبلغ 100-200 غرام أما في بداية الرضاعه فقد يصل وزنه إلى ثلاثة أضعاف وزنه الأصلي.
2- تصبح الحلمه أكثر إنتصابأً و تكون مخضبة بلون بني داكن أكثر مما كانت عليه قبل الحمل و الرضاعة.
3- تتوسع هالة الثدي ويزداد قطرها، كما و يزداد لونها البني الداكن و يمكن رؤية غدد مورغاني اكثر و ضوحاً و إزدياد في الحجم.

4- تتوسع الأوردة الدموية و يمكن رؤيتها بلون أزرق داكن تحت الجلد.
5- بعد الشهر الرابع من الحمل ينتج الثدي إفرازاً يعرف بِ (اللبأ) (colostrum) يختلف بصفاته الفيزيائيه و البيولوجيه عن الحليب التام و هو مهم جداَ للطفل لإحتوائه على كميات عالية من البروتينات لعمليات البناء (anabolism)، كما أنه يحتوي على الأجسام المضاده التي تزود الطفل بالمناعه، و يكون فقيراً في محتواه الدهني .

إن جميع هذه التغييرات الفسيولوجيه تكون خاضعه تحت التأثير الهرموني و أهم هذه الهرمونات هرمون الاستروجين و البروجسترون بالإضافه إلى تأثيرات هرمونيه أخرى سترد بعد قليل .

فهرمون الأستروجين مسوؤل عن النمو العام للثدي بما في ذلك العنبات المفرزه للحليب أما هرمون البروجسترون فله دور في نضج الثدي بشكل عام و لكن له دوراً آخراً على وجه التخصيص و هو نضج و نمو العنبات الحليبيه حيث تنشط عملية التكاثر و الإنقسام في الخلايا الطلائيه المبطنه للأجزاء النهائيه من القنوات لتكون عنبات إفرازيه، يتناقص النسيج الضام حتى يقتصر على مجرد لفافات رفيعه غنيه بالأوعيه الدمويه حول و بين العنبات، ومع النمو الغددي يختفي معظم النسيج الضام و النسيج الشحمي بين الفصيصات لتترك مجالاً و مكاناً لتكاثر عدد الغدد الحليبيه، و ازدياد الخلايا الليمفيه (lymphatic cells) و في الشهور المتأخره من الحمل يتوقف التكاثر الخلوي و تتضخم الخلايا و تبدأ في نشاطها الإفرازي، وقريباً من نهاية الحمل ينتج الثدي إفرازاً يعرف باللبأ (colostrum) .

كما أشرنا فان الأدوية والمواد الكيميائية الغريبة تستقلب بواسطة طرق مختلفة وعديدة من طرق الاستقلاب الأول والثاني ( Phase I and Phase II Pathways ) لتعطي العديد من نواتج الاستقلاب ( Metabolites ) ، ان الكمية النوعية لمستقلب معين يحدد بتراكيز وفعالية الانزيم ( أو الانزيمات ) المسؤولة عن انتاج ذلك المستقلب،وان معدل استقلاب الدواء مهم جداً فيما يتعلق بالفاعليةالدوائية والأثر السام لذلك الدواء ، فمثلاً اذا نقص معدل الاستقلاب فانه يؤدي بشكل عام الى زيادة فترة زمن الأثر الدوائي وزيادة فترة بقائه في الجسم اضافة الى تأخر طرحه، مما يؤدي الى تراكمه في الجسم للمستوى الذي تظهر فيه سمية الدواء .

ومن الجهة المقابلة، فان زيادة معدل الاستقلاب تؤدي الى نقص وقت الأثر الدوائي وسرعة طرح الدواء من الجسم ، وهذا يعتمد على عدد من العوامل تؤثر على معدل الاستقلاب، ونذكر منها العمر ، السلالة البشرية، العوامل الوراثية، الجنس، الحث الانزيمي ( Enzyme Induction ) والتثبيط الأنزيمي (Enzyme Inhibition ) .على أننا سوف نتحدث عن عامل العمر وخصوصاً الصغار، موضوع هذا الكتاب .

الاختلاف في استقلاب الأدوية المرافقة لفترات العمر المختلفة واضح بشكل جلي في الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالكبار . حتى في أجنة وصغار الحيوانات هناك شح أو عدم وجود الأنزيمات المسؤولة عن الأكسدة وانزيمات الربط ( المرحلة الثانية من الاستقلاب ) مما ينتج عنه نقص في القدرة الاستقلابية ، وبشكل عام فان القدرة على انجاز التفاعلات الاستقلابية تزداد بسرعة بعد الولادة وتصل الى مستويات الكبار عند سن شهر الى شهرين، وسوف نتحدث عن دراسات أجريت حيث بنيت الاختلافات في استقلاب الأدوية عند حديثي الولادة مقارنة بالكبار . (8)

فقد لوحظ عند اعطاء الهكساباربيتال ( Hexabarbital ) لفأر حديث الولادة بجرعة 10 ملغم/كغم إستغرق في النوم لمدة تزيد عن 6 ساعات، وعندما أعطيت نفس الجرعة لفأر بالغ، كان نومه أقل من خمس دقائق . (8)
في طفل الانسان حديث الولادة هناك نقص في القدرة على اجراء بعض الطرق الاستقلابية وأهمها طرق الأكسدة وربط مركب حمض الجلوكيورونيك (Glucuronidation) مقارنة بالكبار(6)، فمثلاً دواء التولبيوتامايد ( Tlobutamide ) فترة نصف العمر له عند الأطفال أكثر من 40 ساعة ( بمعنى أنه بعد مرور 40 ساعة سوف ينخفض تركيز الدواء في دمهم الى النصف )، مقارنة بفترة نصف عمر الدواء عند الكبار والبالغة 8 ساعات، وهذا مرده الى عدم مقدرة الطفل على أكسدة الدواء.(8)كما يعتبر دواء الكورامفينيكول (Chloramphenicol ) من الأدوية التي تتراكم في جسم الطفل واصابته بالحالة المعروفة بمتلازمة الوليد الداكن (Gray baby Syndrome ) والناتج عن عدم قدرة الطفل على ربط هذا الدواء بمادة (Glucuronic Acid ) لعدم توفر الانزيم المسؤول عن هذه العملية، أيضاً لنفس السبب يمكن تفسيره عند اصابة الطفل حديث الولادة باليرقان النووي (Kernicterus) الناتج عن ارتفاع مستوى مادة البليروبين في الدم . (8) الاختلافات في طرح الكافئين في الأطفال حديثي الولادة والكبار تعتبر من المؤشرات المهمة المسجلة في هذا الموضوع ، فمن المعروف أن الكافئين في جسم البالغ يتميز بالخصائص الحركية الدوائية
التالية:–(2)

1- فترة نصف العمر 4 ساعات .
2- يطرح بنسبة تقل عن 2% من الجرعة بالشكل غير المستقلب في البول .
3- باقي كمية الجرعة تستقلب الى مركبات منزوعة الميثيل Demethylated وعلى شكل أملاح اليوريت (Urates ) .

بينما في الأطفال حديثي الولادة فان مقاييس الحركة الدوائية هي كالتالي :-
1- فترة نصف العمر 4 ساعات .
2- الكافئين غير المستقلب والمطروح في البول يشكل أكثر من 85% وتبقى نسبة اطراح الكافئيين غير المستقلب في البول هي الأكثر لغاية 3 أشهر، وتقل هذه النسبة تدريجياً مع التقدم في العمر حتى تتساوى مع تلك النسبة في الكبار ( أي أقل من 2% ) وذلك عند عمر 7-9 شهور .

طول فترة نصف العمر للكافئيين في الأطفال حديثي الولادة ناتج عن بطء الاطراح الكلوي للكافئين غير المستقلب بسبب قلة أو عدم حدوث استقلاب دوائي له .

سجلت بعض الدراسات تقارباً في فترة نصف العمر لبعض الأدوية مثل الأدوية المقاومة للصرع ( Phenytoin, Carbamazepine ) عند الكبار وحديثي الولادة وهذا التقارب تبين أنه ناتج عن أخذ الأم أثناء الحمل لهذه الأدوية مما أدى الى تحفيز النشاط الانزيمي لهذه الأدوية عند الأطفال حديثي الولادة أثناء فترة الحمل . وبقي أن نقول انه ليست جميع الطرق الاستقلابية لدى الأطفال حديثي الولادة أقل درجة في الفعالية مقارنة بالكبار، فالارتباط الدوائي عن طريق مركب السلفيت (Sulfate Conjugation ) له فعالية كفعاليته عند الكبار . (2)

يبين جدول (1 – 3 ) معدل الاطراح الدوائي ( مقاساً على أساس نصف عمر الطرح بالساعات ( Elimination Half – Life ) لبعض الأدوية في حديثي الولادة والكبار . (2)

كان حديثنا عن الاستقلاب الدوائي في الأطفال حديثي الولادة (Newborns ) أما عند الأطفال ( Children ) فان باستطاعتهم استقلاب بعض الأدوية أسرع من الكبار، وأن معدلات استقلاب الكثير من الأدوية تصل ذروتها في العمر ما بين 6 شهور الى 12 سنة، وبعد هذه الفترة العمرية فان استقلاب الأدوية تقل، وبناء عليه فان مثل هؤلاء الأطفال يحتاجون الى جرعات أعلى من الكبار اعتماداً على وزن الدواء المعطى الى وزن الجسم ( mg/ kg ) .من الأدوية التي يكون طرحها من جسم الاطفال أسرع من طرحها عند الكبار تشمل ( Phenobarbital, Diazoxide, Clindamycin, Antipyrine, Ethosuximide, Valporic Acid, Chlorpromazine, Carloamazepine, Theophylline .)(5,3,2)

يبين جدول (2 – 3 ) مقارنة نصف العمر بالساعات لبعض الأدوية في الأطفال حديثي الولادة ، الأطفال والبالغين . (3)

يجب أن يلاحظ ان تقارب نصف العمر لدواء (Phenytoin ) في الجدول السابق بين الأطفال حديثي الولادة والكبار هو كما قلنا أن الأرقام مأخوذة لأطفال كانت أمهاتهم يتناولن هذا الدواء أثناء فترة الحمل، ونتج عن ذلك أن حفز هذا الدواء نشاط الانزيمات عند الجنين، وبالتالي أصبح بمقدور الطفل حديث الولادة استقلاب الـPhenytoin كما هي الحال عند الكبار، بينما القراءات المأخوذة في هذا الجدول لدواء Phenytoin يبدو أنها لأطفال لم تكن أمهاتهم يتناولن هذا الدواء أثناء فترة الحمل، وبالتالي لم يكن هناك تحفيز لفعالية الأنزيمات لديهم . (2)

قد يتأثر استقلاب الأدوية بالطعام والحالة الغذائية للشخص ، ذلك أن نشاط الانزيمات المسؤولة عن الاستقلاب الدوائي تتأثر بتناول الغذاء البروتيني ، والسكري ، والدهني . فمثلا ، المرضى الذين يوضع لهم برنامج غذائي عالي في محتواه البروتيني وقليل المحتوى السكري يقل لديهم نصف عمر كل من دواء ثيوفلين ( theophylline ) ودواء انتيبايرين ( antipyrine ) . مثل هذه الأدوية يتم استقلابها في الكبد بسرعة عند تناول الأغذية البروتينية قليلة المحتوى السكري ، وهذا التأثير يحدث حتى عندما يعطى الشخص سكريات أو بروتينات اضافية الى غذائه . كما لوحظ بأن الأطفال الذين يعانون من نوبات الربو القصبي ( asthma ) ويعالجون بدواء ثيوفيلين يكون لديهم عدد قليل من النوبات إذا كان غذائهم ذو محتوى عالي من السكاكر وقليل في محتواه البروتيني مقارنة بالأطفال الذين يكون طعامهم قليل في محتواه السكري وعالي في محتواه البروتيني . بشكل عام يمكن القول بأن زيادة البروتينات تنشط عملية الاستقلاب الدوائي ( وخصوصا طرق أكسدة الأدوية ) وأن زيادة الدهون و/أو السكريات في غياب البروتينات تقلل من عملية الاستقلاب . دلت التجارب التي أجريت على حيوانات المختبر على أن نقص بعض العناصر الحيوية في الجسم تقلل من استقلاب الجسم للأدوية ، ومن هذه العناصر : الكالسيوم ، النحاس ، الماغنسيوم ، والزنك . كما أن نقص بعض الفيتامينات مثل : فيتامين C ، وفيتامين E ، تقلل من استقلاب الأدوية .
تحفز المركبات الهيدروكربونية العطرية عديدة الحلقات ( polycyclic aromatic hydrocarbons ) كأحد الملوثات البيئية ، نشاط الانزيمات المسؤولة عن تحطيم الأدوية وخصوصا تلك المسؤولة عن عمليات الأكسدة . تناول اللحم المشوي على الفحم ( charcoal – broiled meat ) ينتج عنه مثل هذه المركبات مما يسرع في استقلاب بعض الأدوية أثناء أكل هذا النوع من اللحم . بعض الخضروات مثل القرنبيط ( cauliflower ) والملفوف ( cabbage ) تحتوي مواد لها القدرة على تحفيز نشاط الانزيمات المسؤولة عن عملية الاستقلاب . لقد وجد بأن هذه الخضروات تحتوي على مركبات تنتمي الى مجموعة الاندول ( indoles ) والتي لها تأثير بيولوجي ولها القدرة على التدخل في استقلاب الأدوية ، فدواء باراسيتامول يستقلب بدرجة أعلى بتناول مثل هذه الخضروات ، وكذلك دواء وارفارين، وأن التوافر الحيوي لدواء فيناسيتين ( phenacetin ) يقل بنسبة 50 % مقارنة بتناول طعام خالي من الخضروات التي لا تحتوي على مركبات الاندول .الخضروات والحمضيات التي تحتوي مركبات فلافونويدية ( flavonoids ) ، مثل ليمون الجنة ( الليمون الهندي ) ( grapefruit ) والذي يحتوي على مواد فلافونويدية – نارينجين – تعمل على زيادة كمية بعض الأدوية في الدم عن طريق تقليل استقلاب الأدوية المبكر ( first – pass metabolism ) . فشرب عصير ليمون الجنة مع دواء فيلوديبين ( felodipine ) يرتفع توافره الحيوي بنسبة 206 و 284 % عند مقارنته عندما يؤخذ مع الماء ، وكذا دواء نيفيديبين ( nifedipine ) الذي يرتفع توافره الحيوي الى أكثر من الضعف عند أخذه مع هذا العصير . عصير ليمون الجنة يزيد من التوافر الحيوي للأدوية التالية : ميدازولام ( midazolam ) ، ترايازولام ( triazolam ) ، تيرفينادين ( terfenadine ) ، سيمفاستاتين ( simvastatin ) ، ودواء ميثيل بريدنيزول ( methylprednisolone ) . أشارت الدراسات إلى أن الجرعات القليلة من شراب عصير ليمون الجنة في بادئ الأمر يثبط نشاط أنزيمات الأمعاء ، ولهذا تكون الزيادة في التوافر الحيوي لمثل هذه الأدوية قليلة . بينما الجرعات المتكررة تعمل على تثبيط أنزيمات الكبد المسؤولة عن استقلاب مثل هذه الأدوية ، ولهذا فان زيادة التوافر الحيوي تكون ملحوظة بشكل كبير . وأن الأنزيمات التي يثبطها عصير ليمون الجنة تتبع لنظام أنزيمي متعدد يطلق عليه سايتوكروم ب450 ( cytochrom P 450 ).

تحدث بعض مكونات الغذاء خللا في تأثير بعض الأدوية ، وقد تكون مفيدة في تجنب أو زوال الآثار السيئة للأدوية عند التحكم بنوع وكمية الغذاء ، والأمثلة على ذلك كثيرة ، نذكر منها ما يلي 450:
1- فعالية دواء ليفو- دوبا المستخدم لعلاج داء باركنسون تخف أو تتوقف بأخذ أطعمة تحتوي على كميات عالية من فيتامين ب6 لأن هذا الفيتامين يسّرع من استقلاب ليفو – دوبا .
2- فيتامين ك يقلل من فعالية دواء وارفارين المانع لتخثر الدم بسبب منافسته الدخول إلى خلايا الكبد التي تنتج مادة بروثرومبين ( prothrombin ) .
3- اثنان من الكهارل ( electrolytes ) يؤثران على عضلة القلب وعلى فعالية دواء ديجوكسين ، هما : البوتاسيوم والكالسيوم . فالبوتاسيوم يقلل من قوة انقباض عضلة القلب ويزيد من فترة انبساطه ، بينما عنصر الكالسيوم يزيد من قوة الانقباض ويزيد كذلك من فترة الانبساط . ودواء ديجوكسين الذي يستخدم في حالة قصور عمل القلب يزيد من انقباض عضلة القلب ، وعليه فان البوتاسيوم من الناحية الفسيولوجية يعتبر مخالفا لعمل دواء ديجوكسين في حين أن الكالسيوم مشابها له . تظهر سمية دواء ديجوكسين عند هبوط مستوى البوتاسيوم في الدم ، ومن الأسباب التي تؤدي إلى هبوطه الإصابة بالاسهالات الشديدة والمتكررة ، واستخدام الملينات بشكل متكرر ، استخدام الأدوية المدرة للبول الطاردة للبوتاسيوم ، وغيرها . ولتعويض نقص البوتاسيوم ينصح بتناول الأغذية ذات المحتوى العالي من البوتاسيوم أثناء تعرض الشخص لمثل هذه الحالات التي تؤدي الى نقصانه في الدم .
4- الأدوية الخافضة لفرط التوتر الشرياني ( hypertension ) تتأثر جرعاتها بالأغذية التي ترفع مستوى الصوديوم في الدم ، فالإكثار من شرب عصير عرقسوس يؤدي الى رفع مستوى الصوديوم في الجسم ، بسبب احتوائه على مادة ستروئيدية هي كاربينوكسولون ( carbenoxolone ) التي تعمل على حبس الصوديوم والماء في الجسم وطرح البوتاسيوم.
5- المرضى الذين يأخذون أدوية مانعة للانزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين ( MAOI ) يتعرضون لارتفاع حاد – وقد يكون خطير – للتوتر الشرياني ا إذا أكثروا من تناول أغذية تحتوي على مادة تايرامين ( tyramine ) مثل الجبن والشوكولاتة وبعض أنواع المشروبات الروحية . ذلك أن هذه المادة تستقلب عادة عن طريق الأمعاء لوجود الانزيم المؤكسد للمركبات أحدية الأمين ، فعند تثبيط هذا الانزيم فان كميات كبيرة من مادة تايرامين الموجودة في الطعام سوف تدخل الدورة الدموية مسببة تحرر مادة نور- أدرينالين من مناطق تخزينه في النهايات العصبية والنتيجة هي ارتفاع في التوتر الشرياني .

بعد أن تحدثنا عن نمو و نضج الوحدات التشريحيه للثدي أثناء فترة البلوغ وما بعدها سنتحدث عن الهرمونات المسؤوله عن إنتاج الحليب و المحافظه على الكميه المنتجه طيلة فترة الرضاعه.
هذه الهرمونات هي:-

1-هرمون البرولاكتين (prolactin hormone) :
تعتمد الرضاعة بشكل كبير على إفراز هرمون البرولاكتين من الفص الامامي للغده النخاميه فهو يفرز و يساعد على إستمرارية الحليب طيلة فترة الرضاعة إستجابه لمص الطفل لحلمة ثدي أُمه .

إن هرمون البرولاكتين يعتبر من الهرمونات البروتينيه ذات وزن جزيئي يقدَّر بحوالي 23000، وهو يفرز من خلايا متخصصه بإنتاجه و موجوده في الفص الأمامي للغده النخاميه تسمى خلايا (lactotropes) حيث يزداد عددها و حجمها أثتاء فترة الحمل .

يكون إفراز هذا الهرمون واقعاً تحت تأثير عوامل محثه و أَخرى مثبطه له، هذه العوامل تفرز من جزء معين في الدماغ المتوسط يسمى تحت المهاد أو تحت البصر السريري (hypothalamus) بالإضافه إلى قيامه بوظائف أساسية أخرى مثل تنظيم حرارة جسم الإنسان، و التحكم في عملية النوم و الجوع و العطش .

يقدّر تركيز هرمون البرولاكتين في بلازما الدم عند النساء (في الوضع الطبيعي) قبل حدوث الحمل من 5-8 نانوغرام/مليلتر و عند الرجال من 1-5 نانوغرام/مليلتر حيث تكون فعالية العوامل المثبطه (في الظروف الطبيعيه) هي المسيطره و تكون كمية البرولاكتين لا تزيد عن القيمه المذكوره، إن الملاحظات الأخـيـره دلـت علــى أن مـادة الدوبـامين (dopamine) هي العـامل المثبط لإفراز البرولاكتين (prolactin inhibiting factor)(PIF). و من الواضح الآن أنه عند زيادة مستوى البرولاكتين عن الحد المطلوب فإن الهرمون نفسه يساعد على إفراز الدوبامين و بالتالي يمنع إفراز البرولاكتين مما يؤدي إلى منع إفراز أي كميـة زائـده، و يتضح من هذا أن البرولاكتين ينظم إفرازه بنفسـه مـن خلال عملية التغذية الراجعة (feed back inhibition).

غير أن العامل الذي ينتجه الجسم و الذي يزيد من إفراز البرولاكتين(prolactin-releasing factor) لم يحدد بعد إلا أن السيال العصبي الذي يتولد نتيجة مص الطفل لحلمة الثدي والذي يحث الغده النخاميه على إفراز الهرمون يعتبر من العوامل الرئيسيه لإفراز البرولاكتين، بالإضافه إلى عوامل فسيولوجية أَخرى من شأنها زيادة إفرازه مثل الإنفعالات النفسيه و النوم والجماع، و هناك أيضاً كثير من الأمراض و الأدويه و الهرمونات التي تزيد من إفراز الهرمون .

يتحكم هرمون البرولاكتين في عدة وظائف حيوية و فسيولوجية على وجه العموم و في تنظيم نمو الثدي و إفراز الحليب على وجه الخصوص، هذه الوظائف تكون تقريباً مشابهة للوظائف التي يقوم بها هرمون الـنـمـو (growth hormone) هـذه الـوظـائـف المشتـركـه راجعـه إلـى التشابه في البناء الكيميائي (chemical structure) لكلا الهرمونين .

من الوظائف التي يقوم بها هرمون البرولاكتين:-
أ – تنظيم نمو وتطور الثدي ولا تتحقق هذه الوظائف إلا بعد البلوغ فقد أثبتت التجارب أن هرمون البرولاكتين لا يعمل على نمو الثدي إلا بعد وجود هرموني البروجسترون و الأستروجين .
ب- تشجيع تصنيع البروتينات ولذلك فإنه يساهم في بناء عضلات الجسم كما أنه يساهم في صناعة كثير من الأنزيمات مثل (lipoprotein lipase) والأحماض الدهنية (fatty acids) .
ج – تنظيم حركة الكالسيوم (Ca-mobilization) وتسهيل حركة الصوديوم والبوتاسيوم عبر الأغشيه الخلويه، حفظ السوائل في جسم الإنسان،رفع نسبة السكر في الدم نتيجة للتأثير الهدمي (catabolism) .
د – تشجيع صناعة البروستاجلاندين (prostaglandines)، ورفع ضغط الدم الناتجه من الفعل المباشر على القلب و الفعل غير المباشر و ذلك عن طريق زيادة قوة تأثير المواد الكيماوية الداخليه في جسم الإنسان (endogenous cpd.) و التي لها تأثير على تضييق الشرايين و الأورده (vaso-active cpd.) .
هـ- تشجيع صناعة هرمون الالديسترون (aldesterone) الذي له علاقة في تنظيم أيون الصوديوم و البوتاسيوم و الهيدروجين عبر قنوات الكليه، وبالتالي تنظيم كمية السوائل في جسم الإنسان .
و – منـع حدوث سـرطـان الثدي، و التحكـم في الإنجاب كوسيلة من وســـائـل تنظيـم الأُسـرة (family planning) .

فهرمون البرولاكتين، يبدو أنه يعمل على أماكن متعدده لتنشيط التصنيع الزائد لمكونات الحليب في فترة الإعداد للرضاعه و أثنائها .
إن هذه التأثيرات الفسيولوجية المختلفة التي يمتلكها هذا الهرمون تجعله في مقدمة الأسباب التي تسبب أعراضاً مرضيه تصيب مختلف أعضاء الجسم في حالة الاختلال في توازن افراز هرمون البرولاكتين .

2-هرمون الأكسيتوسين (oxytocin hormone) :
هرمون الأكسيتوسين يعتبر من الهرمونات البروتينية التي تفرز من الغده النخامية و بالتحديد من الفص الخلفي للغده (posterior pituitary gland) يعمل هذا الهرمون على إنقباض عضلات الرحم الملساء و الخلايا الظهارية الطلائية العضلية المحيطة بالعنبات المفرزه للحليب (alveoli)، حيث تتواجد مستقبلات هذا الهرمون في هذه الأنسجه، تزداد هذه المستقبلات في عددها ومن ثم تزداد قابلية الإستجابة لهذا الهرمون من قبل هذه الأنسجه في الفتره الأخيره من الحمل و تأتي أهمية هذه الإستجابه في إنقباض عضلات الرحم لتساعد على سهولة الولادة و أيضاً إنقباض الخلايا الطلائية العضلية و الذي بدوره يساعد على تدفق و طرح الحليب (milk ejection or letdown) عبر القنوات الحليبية إلى منطقة الأنبوره (ampulla) حيث يتجمع الحليب ليكون جاهزاً عند الرضاعه .

إن قابلية الإستجابة تكون أقل في الأشهر الأولى من الحمل و ذلك لإرتفاع نسبة هرمون البروجسترون في الدم الذي يقلل من عدد مستقبلات هرمون الأكسيتوسين و بالتالي يقلل من إستجابة الأنسجه له بالإنقباض، وتزداد هذه الإستجابه في الفتره ما قبل الولادة مباشرةً بسبب إنخفاض مستوى البروجسترون في الدم و زيادة مستوى الأستروجين الذي من شأنه زيادة عدد مستقبلات هرمون الأكسيتوسين في هذه الأنسجة و هذا يفسر لنا ظهور اللبأ من ثدي الأم قبل الولاده .

أما إذا كانت الإستجابه لهذا الهرمون عالية في الأشهر الأُولى من الحمل فإن ذلك يلحق أضراراً جسيمه بالجنين لعدم وصول الأوكسجين بكمية كافية لقلة الدوره الدموية المشيمية نتيجةً للتقلصات العضلية التي يحدثها الهرمون أو كنتيجه لتمزق أنسجة الرحم و خصوصاً إذا كانت الأُم الحامل سبق لها وأن أجري لها عمليه جراحية قيصرية (caesarean section) .

إن السيال العصبي المتولد في النهايات العصبية الحساسة و الموجودة في حلمة الثدي يعتبر من المنبهات الرئيسيه لإفراز هرمون الأكسيتوسين، هذا السيال العصبي يتولد كنتيجه لتهيج النهايات العصبيه (عن طريق مص الطفل لحلمة الثدي أو عن طريق عوامل ميكانيكيه أُخرى) والذي يلتقي مع التشابك العصبي في العمود الفقري ليصل إلى المراكز العليا في الدماغ معطياً أوامره إلى الفص الخلفي للغدة النخامية بإفراز الأكسيتوسين .
3-هرمونات أُخرى:
–هرمون الأنسولين :
لقد وجد أن الأنسولين له دور في تشجيع إنقسام خلايا الثدي ولذلك يستعمل في تراكيز عاليه ( 10 -6 M ) للمحافظة على الوضعية العامة للخلايا و إستجابتها لباقي الهرمونات عند إجراء التجارب التي تتم خارج الجسم الحي (in vitro system)، ولكن هناك دلائل ضعيفة تشير إلى أن لهرمون الأنسولين دوراً في تنظيم عملية نمو الثدي في مراحله الأُولى عند بداية مرحلة البلوغ و يعتبر هذا الدور عاملاً مساعداً لنمو الثدي و خلاياه، ربما عن طريق ماده شبيهه بهرمون الأنسولين لانه لا يوجد دلائل على وجود مستقبلات لهرمون الأنسولين في أنسجة الثدي كما يمكن الكشف عن الخلايا المفرزه للحليب بشكلها الناضج في غياب الأنسولين (8).

من هنا ندرك أن هرمون الأنسولين لوحده غير ضروري لنمو الثدي، لكن له دوراً مهماً في النواحي الإستقلابية و التي تتمثل في تنظيم خزن ونقل المواد الغذائية عن طريق الكبد والأنسجة الدهنية والعضلات فهو يزيد من إستهلاك الجلوكوز -مثلا- في انسجة الثدى الدهنية لزيادة صناعة الدهنيات (8).

كما أن التجارب التي أجريت على الماعز و الفئران دلت على أن نقص الأنسولين لمدة 24 ساعة أو تزيد يؤدي إلى نقص في كمية الحليب المنتجه، كما وجد أن العوامل المحثه على إنتاج الحليب تعتمد على وجود الانسولين، فقد وجد العالمان (Freeman & Topper) أن الأنسولين ضروري لتشجيع صناعة البروتين عن طريق البرولاكتين، و الكورتيزول في خلايا الثدي المزروعة في المختبر و المأخوذة من فأر حامل في فترة نصف الحمل (8).

إلا أنه غير ضروري لتشجيع جميع أنواع البروتينات مثل بروتين (casein)، كما أن له دوراً ضعيفاً في صناعة بروتين (-lactalbumin)، وفي تصنيع السلاسل المتوسطة من الأحماض الدهنيه في الخلايا المزروعه في المختبر .
-هرمونات الغده الدرقيه (Thyroid Hormones) :
وجد بأن هرمونات الغدة الدرقية تشجع على نمو الثدي و إنتاج الحليب لكن هذا الفعل يعتبر فعلاً مدعماً و لم يثبت أنه فعل رئيسي منظم لكن وجود هذه الهرمونات يحقق التطور الأعلى و الأداء الأمثل لعملية الرضاعه .