الوسم: المقال

حركية الدواء ((pharmacokinetics مشتقه من كلمتين يونانيتين (pharmacon) وتعني دواء،و(kinesis) وتعني حركه،وحركية الدواء هو ذلك الفرع من العلوم المنبثقه من علم الصيدله الحيوي (biopharmaceutics)، والذي يدرس زمن وحركة الدواء في جسم الكائن الحي عن طريق مجموعة عوامل حيويه يقوم بها الجسم على الدواء ، وهذه العوامل هي :

1- امتصاص الجسم للدواء من منطقة اعطائه(Absorption)
2- توزيع الجسم للدواء(Distribution)
3- استقلاب الجسم للدواء(Metabolism)
4- طرح الجسم للدواء(Excretion)

هذه العوامل الحيويه الأربعه والمجموعه في كلمة(ADME) تمثل معايير الحركيه الدوائيه(pharmacokinetic parameters) ،وان فهم هذه المعايير يسهل الأمور التاليه على الأطباء والعاملين في هذا المجال : (1)

1 – وضع نظام اعطاء الجرعات الدوائيه.
2 – تعديل نظام الجرعات في بعض الحالأت المرضيه (امراض الكبد والكلى والقلب،….الخ ) .
3 – معرفة سبب السميه التي تحدث عن طريق الأدويه .
4 – توضيح آلية التداخلأت الدوائيه .

والحركيه الدوائيه تستند بشكل كبير على المعادلأت الرياضيه التحليليه التي تربط مثلأ تركيز الدواء في البلازما مع الزمن لايجاد فترة نصف العمر للدواء ،تحديد مدى ارثباطه ببروتينات البلازما ،وبالتالي اعطاء فكره عامه عن كيفية اعطاء الدواء ومعلومات عن الجرعه الدوائيه والجرعه السامه وتعديل الجرعه اثناء اخذ اكثر من دواء في آن واحد،او وجود حالات مرضيه مترافقه مع اعطاء الدواء .(1)

ومعايير الحركيه الدوائيه تختلف تبعا لمرحلة العمر التي يمر بها الانسان ،ولفهم هذا الموضوع فان هناك اربعة مراحل عمريه يمكن دراستها نسبة الى معايير الحركيه الدوائيه وهي:

1 – مرحلة حديثي الولاده(neonatal stage)،وتشمل ايضا مرحلة الطفل المولود قبل اوانه (preterm) ان حصلت.وهذه الفتره تبدا لحظة الولاده حتى الاسبوع الرابع .
2 – مرحلة الرضع :(infant stage)،وتبدا من الاسبوع الرابع حتى نهاية السنه الاولى من العمر.
3 – مرحلة الطفولة (childhood stage):وتبدا مع بداية السنه الثانيه الى السنه الثانيه عشره من العمر.
4 – مرحلة البالغين : (adult stage)،وتاتي بعد مرحلة الطفوله.

وعملية الامتصاص – كأحد معايير الحركة الدوائية – تعتبر من العوامل المهمة في تحديد كمية الدواء التي تصل الى الدم، وأن امتصاص الأدوية يتغير ويختلف باختلاف الموضع المعطى من خلاله الدواء، وأن هناك عوامل مختلفة تؤثر على مدى وسرعة امتصاص الدواء، وسوف نتكلم عن امتصاص الدواء الذي يتم عن طريق الجهاز الهضمي، الشرج، العضل، والجلد ونركز الاهتمام كما قلنا على الأطفال.

أ ) امتصاص الدواء عن طريق الجهاز الهضمي
امتصاص الدواء من الجهاز الهضمي يعتمد على عدة عوامل منها ما يتعلق بالدواء نفسه ( خصائصه الفيزيوكيميائية ) التي تم شرحها سابقاً، وعوامل تتعلق بالطفل مثل مساحة السطح المتوفرة لامتصاص الدواء، درجة حموضة المعدة والاثنى عشر، الأملاح الصفراوية ( Bile Salts ) ، معدل النمو البكتيري في أمعاء الطفل، اضافة الى الأمراض التي قد تصيب الطفل. وسوف نناقش العوامل المتعلقة بحموضة المعدة، معدل تفريغ المعدة للطعام ( Gastric Emptying ) والحركة الدودية للجهاز الهضمي والتي تؤثر على امتصاص الدواء .

1) حموضة المعدة ( Gastric Acidity )
تؤثر حموضة المعدة ( والاثنى عشر ) على ذائبية وتأين الدواء كما أن لها تأثيراً على الحركة الدودية للأمعاء. وكما هو معلوم فأن الأدوية الحامضية يكون امتصاصها أسرع عندما يكون الوسط حامضياً لأنه في هذه الحالة يكون الدواء على شكله غير المتأين، ولهذا فانه يكون أكثر ذوباناً في الدهون والبروتينات وأسرع امتصاصاً. والعكس صحيح فيما يتعلق بالأدوية قاعدية التفاعل ( Basic Drugs ) .

العالم ( Hess ) عام 1913 أول من وصف وجود حامض المعدة (حمض الهيدروليك Hydrochloric acid HCL ) في معدة أطفال حديثي الولادة خلال الساعات الأولى من الولادة . ان هذه الملاحظات تبعها دراسات كثيرة من قبل العديد من الباحثين لتاكيدها. فلقد لوحظ أن درجة حموضة المعدة (PH) عند الوضع تكون عادة ما بين 6-8 لكنها تهبط بشكل سريع لتصل الى 1.5-3 خلال عدة ساعات بعد الوضع، هذا الانخفاض في الهبوط لدرجة حموضة المعدة كما دلت عليها الدراسات غير مرتبط بوزن الجسم أو العمر الحملي للطفل ( Gestational age ) . وان الحامض نادر وجوده في معدة الجنين وهو في بطن أمه قبل 32 أسبوعاً و من جهة أخرى فان الأطفال المولودين قبل أوانهم (Premature infants ) لديهم درجة قليلة جداً من الحامض المعدي مقارنة بالأطفال حديثي الولادة الطبيعية (Term infants).(7,4)

التأثيرات السريرية ( Clinical Effects ) لظاهرة قلة انتاج الحامض في معدة الأطفال حديثي الولادة على امتصاص الأدوية لم تدرس بشكل واضح ولكنها تعتبر باب مفتوحاً للبحث والدراسة، ومع هذا فقد لوحظ بأن امتصاص مشتقات مجموعة البنسلين يكون بشكل أفضل خلال فترة حديثي الولادة لقلة انتاج المعدة للحامض بشكل ملحوظ لأنه وكما هو معلوم فان هذه المجموعة من الأدوية تتحطم بوجود الحامض في المعدة .

2) التفريغ المعدي ( Gastric Emptying )
من المعروف أن امتصاص معظم الأدوية المتناولة عن طريق الفم يمتص من خلال الأمعاء الدقيقة للجهاز الهضمي، وعليه فان معدل التفريغ المعدي لمحتوياتها تعتبر من العوامل الرئيسية التي تحدد وتتحكم في مدى ومعدل امتصاص الأدوية، ولهذا فاذا كان معدل تفريغ المعدة بطيء لأي سبب من الأسباب فان هذا يعنى أن الدواء يمكث فترة أطول في المعدة مما يؤخر وصوله الى الأمعاء وبالتالي يؤخر من أو يقلل امتصاصه . هذا من جهة ، ومن جهة أخرى في حالة كون التفريغ المعدي سريعاً فمن الممكن ان يقلل من امتصاص الأمعاء للدواء عن طريق تقليل وقت التصاق الدواء بجدران الأمعاء المسؤولة عن عملية الامتصاص. على فرض أن حركة الأمعاء الدودية لم تتغير .

التفريغ المعدي متباين ويختلف أثناء فترة حديثي الولادة ويتأثر بعدة عوامل، نذكر منها النضوج الحملي للطفل ( Gestational Maturity ) ، العمر بعد الولادة (Postnatal age ) ونوع الرضعات الصناعية التي يتغذى عليها الطفل بالاضافة الى الأمراض التي قد تصيب الطفل الخلقية والعارضة . (4)

وعندما نتحدث عن التفريغ المعدي وعلاقته بالعمر الحملي والرضعات المتناولة فاننا نجد أن هناك علاقة عكسية ما بين التفريغ المعدي والعمر الحملي لطفل حديث الولادة كان يقدم له رضعات من محلول السكر المائي بنسبة (5%) وكان هناك حبس معدي ( Gastric retention ) لمدة 30 دقيقة بعد تناول هذا المحلول . وفي حالى الطفل الذي يرضع من حليب أمه لوحظ طوران للتفريغ المعدي ( وهذا ينطبق على حديثي الولادة قبل أوانهم) الطور الأول يتميز بسرعة معدل التفريغ المعدي يتبعه بالطور الثاني البطيء المطول للتفريغ المعدي . في حين أنه تم ملاحظة طور واحد بمعدل ثابت للتفريغ المعدي أثناء تناول الطفل الرضيع الحليب الاصطناعي . (4)

أيضاً لوحظ أن معدل التفريغ المعدي يتأثر بمكونات الوجبات الغذائية، فكلما كانت الوجبة تحتوي على سعرات حرارية أكثر كان هناك بطء في وقت التفريغ المعدي. وأن هذه الملاحظة لوحظت عند اعطاء الأطفال حديثي الولادة محاليل سكرية مختلفة التركيز 10% مقارنة بـ 5% محاليل تحتوي على الجلوكوز . (4)

لقد لوحظ بان نوع الأحماض الدهنية الموجودة في الرضعات الاصطناعية تؤثر على معدل التفريغ المعدي . فلقد تبين أن الأحماض الدهنية طويلة السلاسل (Long-Chain Fatty Acids) تقلل من معدل تفريغ المعدة لمحتوياتها مقارنة بالأحماض الدهنية متوسطة السلاسل. وهذه نقطة مهمة حيث وأن مستحضرات الحليب الصناعية تختلف بمحتواها من الأحماض الدهنية . (4)

التغيرات التي تحصل لجلسات االطفل ( نوم الطفل على جنبه الأيمن أو الأيسر، على ظهره …. ) خلال أو بعد الرضاعة لم تظهر تبايناً أو اختلافاً في معدل التفريغ المعدي . (4)

معدل التفريغ المعدي أثناء فترة الأطفال حديثي الولادة يكون أطول مقارنة بالبالغين، وأن بعض العلماء وجدوا بأن الوقت اللازم لتفريغ نصف محتوى المعدة كان 87 دقيقة في 28 طفلاً تتراوح أعمارهم بين 1-10 أسابيع عند اخذهم وجبة كاملة من الحليب البقري مقارنة بـ 65 دقيقة عند البالغين . ان الحد العمري الذي يصل اليه الطفل والذي عنده يتساوى معدل التفريغ المعدي كما في البالغين لا يزال غير معروف تماماً، الا أن بعض الباحثين يرون أن المرحلة الانتقالية لتساوي التفريغ المعدي عند الأطفال والبالغين تحدث خلال 6-8 شهور من حياة الطفل . (4)

من العوامل الأخرى التي تتعلق بالجهاز الهضمي ومدى تأثيرها على امتصاص الأدوية، هي معدل تصنيع وحجم الأملاح الصفراوية ( Bile acids ) حيث تكون قليلة في الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالكبار. قلة انتاج الأملاح الصفراوية يؤدي الى تقليل معدل ومدى امتصاص الأدوية الذوابة في الدهون (Lipid-Soluble Drugs ) وكذلك العناصر الغذائية الذوابة في الدهون مثل فيتامين ( E, D ) . عوامل أخرى نذكرها هي نمو البكتيريا الطبيعية ( Normal Flora ) في أمعاء الطفل ودرجة النمو هذه تعتمد على العمر الحملي (Gestational Stage ) ونوع الطعام الذي يتناوله الطفل . (7,4)

أوضحت الدراسات أن التغيرات الحاصلة في البكتيريا المعوية الطبيعية خلال فترة حديثي الولادة يمكن أن يكون لها أهمية في تحلل الدواء المرتبط (Drug Conjugates ) بعد عملية الاستقلاب والمطروحة مع الأملاح الصفراوية الى الأمعاء.(4) الا أن الأهمية السريرية لهذه المتغيرات الفسيولوجية لازالت غير واضحة تماماً .

ويمكن أن نلخص حديثنا بأن امتصاص الدواء عند الأطفال حديثي الولادة عادة يكون بطيئاً مقارنة بالأطفال وأن هذا يعكس بطء معدل تفريغ المعدة مع عدم انتظام الحركة الدودية للأمعاء لديهم ، ومن الأمثلة على الأدوية التي تمتص ببطء عند حديثي الولادة هي الفينايتون ( Phenytoin ) ، الفنيوباربيتال (Phenobarbital ) ، والباراسيتامول (Paracetamole ) . لكن مدى الامتصاص ( Extent of Absorption ) عادة لا يطرأ عليه تغير، ما عدا الأدوية التي تتفكك أو تتحلل عن طريق حامض المعدة . (3)

2) امتصاص الأدوية التي تعطى عن طريق العضل
Absorption of Drugs Given Intramuscularly .
يلجأ عادة الى أخذ الدواء بالحقن العضلي عندما تكون هناك عقبات تمنع من اعطائه عن طريق الفم، مثل وجود بعض الأمراض، أو أن يكون امتصاص الدواء عن عن طريق الجهاز الهضمي ضعيفاً .

العوامل التي تؤثر على امتصاص الدواء عن طريق الحقن العضلي كثيرة نذكر منها ما يلي :-

1) الخصائص الفيزيوكيميائية للدواء .
2) معدل وصول الدم الى موضع الحقن ومعدل رجوعه من موضع الحقن الى الدورة الدموية اضافة الى توفر المساحة السطحية للعضلة موضع الحقن .
3) نشاط العضلة والذي يؤثر على امتصاص الدواء ، فالأطفال المرضى أو قليلوا الحركة أو الأطفال الذين يتلقون مهدئات يكون معدل ومدى امتصاص الدواء عندهم ضعيفاً .

فالعضلات لدى حديثي الولادة تكون قليلة الكتلة وجريان الدم الواصل اليها محدود، وأن امتصاص الدواء في بعض الحالات المرضية يكون غير منتظم وغير متوقع، وأن زيادة جريان الدم المفاجئ الواصل للعضلة قد يؤدي الى امتصاص عال للدواء وبالتالي تعرض الطفل الى الجرعة السامة . (3)

3) امتصاص الدواء عن طريق الجلد "Percutaneous Absorption"
جلد الصغار وخصوصاً المولودين قبل أوانهم يكون أكثر امتصاصاً للأدوية ، وأن استخدام الأدوية والمواد الكيماوية عن طريق الجلد قد يتسبب في حدوث سمية تلك الأدوية أو المواد الكيماوية. وهناك العديد من التقارير التي تحدثت عن حدوث سمية هذه المواد عند اعطاءها عن طريق الجلد، مثل المواد والمنظفات التالية:Hexachalorophene (وهذه المادة عبارة عن مطهر للجلد موقف للبكتيريا، كما أنها تدخل في مكونات الصابون المطهر للجلد ) . والمنظفات الفينولينية المحتوية على مركبات مثل (فوسفات الصوديوم، وصوديوم الكاربونات أو صوديوم السيليكيت ) والتي يطلق عليها مركبات لاندري(Laundry Compounds ) والتي تخفف من عسر الماء . كما تحدثت التقارير عن دراسات أجريت على مركبات الكورتيزون ، والمحاليل المعقمة (Disinfectant Solutions ) ، ولهذا يجب أخذ الحذر في استعمال العلاجات الموضوعية في الأطفال . (7,4,3)

امتصاص الأدوية والمواد الكيماوية عن طريق الجلد يعتمد على سماكة الطبقة الخشنة المتقرنة ( Stratum Corneum ) ، وان العلاقة بين امتصاص الأدوية وهذه الطبقة هي علاقة عكسية، بمعنى أنه كلما كانت الطبقة سميكة قل امتصاص الأدوية . هذا من جهة، ومن جهة أخرى فان هناك علاقة طردية تربط امتصاص الأدوية ودرجة رطوبة الجلد ( Skin Hydration ) بمعنى أن الامتصاص يزيد في المناطق الرطبة. ولقد افترض على ان سماكة جلد الأطفال بشكل عام أقل سماكة مقارنة بالبالغين، وأن نسبة المساحة السطحية للجلد الى الوزن عند الأطفال حديثي الولادة ( ولادة طبيعية ) تكون أكبر بكثير منها عند البالغين ، وبناءً علية فمن الناحية النظرية اذا أعطي طفل حديث الولادة جرعة دوائية عن طريق الجلد وأعطيت نفس الجرعة (عن طريق الجلد) للبالغين، فان مقدار مايصل الى الدورة الدموية بالنسبة الى الوزن في الأطفال حديثي الولادة تكون القيمة عندهم حوالي 2.7 ضعفاً أكثر من البالغين كما أكدتها الدراسات. (4)

وفي المقابل فان الدراسات التي أجريت على الأطفال حديثي الولادة قبل أوانهم (Premature Infants ) بينت أن وظيفة الجلد كحاجز أو مانع لامتصاص المواد الغربية ليست مكتملة مقارنة بالأطفال مكتملي الولادة . (3)

وهذه يمكن أن تكون لها فائدة، وهي أن بعض الأدوية مثل الليدوكين (Lignocaine )Lidocaine والبربرانولول ( Propranolol ) من الأدوية التي يحصل لها استقلاب عال بمجرد مرورها على الكبد بعد اعطائها عن طريق الفم، فلقد بينت الدراسات بأن تركيز الليدوكين في البلازما كان عالياً عند اعطائه عن طريق الشرج مقارنة بتركيزه في حالة اعطائه عن طريق الفم . (4)

ان العوامل التي تؤثر على امتصاص الأدوية عن طريق المستقيم هي نفسها التي تؤثر على امتصاص الدواء في حالة اعطائه فموياً . وبشكل عام فان امتصاص الأدوية التي تكون على شكل محاليل مائية أو كحولية أسرع منه في التحاميل (Suppositories) والأدوية التي لها ثابت التأين ( Pka ) ما بين
( 7-8 ) مثل مجموعة الباربتيورات ( Barbiturates ) ومجموعة البنزوديازبين (Bensodiasepines ) تمثل الأدوية المثالية لاعطائها عن طريق الشرج لأنها تكون بشكلها غير المتأين ( Un- Ionised Form ) ويكون اختراقها سهل لأغشية الخلية ، وأن اعطاء الأدوية مثل الثيوبنتون (Thiopentone ) والديازبام ( Diazepam ) يمكن أن تكون فعالة اذا كان هناك حاجة للتخدير السريع مقارنة باعطاء هذه الأدوية عن طريق الوريد وذلك لصعوبة الدخول في الأوردة عند الأطفال حديثي الولادة . وأوضحت الدراسات بأن اعطاء جرعة شرجية من محلول الديازبام بجرعة قدرها 0.25 ملغم / كغم الى 0.5 ملغم / كغم للأطفال تتراوح أعمارهم من أسبوعين الى أحدى عشر عاماً . كان تركيز بلازما الدم من الديازبام متقارباً من تركيزه في البلازما عند اعطائه بالحقن الوريدي . وأن اعلى تركيز للدواء في البلازما وصل بعد 6 دقائق من اعطاء وأن تركيز الدواء في البلازما والتي لها القدرة على تثبيط الاختلاجات كانت كافية وفعالة لفترة تتراوح ما بين ساعة الى ثلاث ساعات في معظم الأطفال الذين أجريت عليهم الدراسة . (4) في دراسة أخرى مشابهة أجريت على 36 طفلاً أعطوا الثيوبنتون بشكل معلق (Thiopentone Suspension ) عن طريق الشرج، حصلوا على تهدئة ونعاس بشكل سريع وفعال لغرض عمل صورة طبقية للدماغ ( C.T.Scanning ) . (4)

من هنا نرى أن اعطاء الدواء عن طريق الشرج لأدوية مختارة يشكل نقطة واعدة مهمة . على أنه لا يمكن اعتبار استعمال هذه الطريقة من اعطاء الأدوية روتيني في الأطفال حديثي الولادة ( Neonates ) حتى تثبت الدراسات مدى صلاحية هذه الطريقة في هذا العمر .

ان الاختلاف في حجم السوائل عند الأطفال يؤثر على حجم توزيع الأدوية لديهم، وهذا الاختلاف يعتمد على الفترات العمرية المختلفة التي يمر بها الطفل وعلى كمية الدهن في الجسم، حيث لوحظ بان حجم السوائل في الجسم يتناسب تناسباً عكسياً مع كمية الدهون، لأن المحتوى المائي في الدهون قليل، حيث نرى أن هناك نقصاً في حجم الماء كلما تقدم الطفل في عمرة بينما نجد زيادة في كمية الدهن مع تقدم العمر. لذلك نجد أن محتوى الماء الكلي في جسم الجنين يشكل تقريباً 92% من وزن جسمه (25% من حجم الماء موجود خارج الخلايا ( Extracellular Fluid Volume ) و65% من الماء يشكل حجم السائل داخل الخلايا (Intracellular Fluid Volume)، وأن محتوى جسمه من الدهون أقل من 1% ) .
ينزل مجموع حجم المائي للجسم عند الولادة الى ما يقارب 75% ، وكمية الدهون تزداد الى ما يقارب 15%، وعلى عمر 6 شهور فان الحجم المائي الكلي للجسم يعادل 60%، وكمية الدهون تعادل 30% من حجم الجسم، وعند البلوغ تتساوى هذه القيمة بتلك الموجودة عند الكبار ( 50-60% الحجم الكلي للسوائل من وزن الجسم ) .

لذلك نجد أننا نحتاج الى جرعة عالية ( اعتماداً على وزن الجسم ) عند الأطفال حديثي الولادة من الأدوية الذوابة في الماء وغير مرتبطة بالأنسجة مثل (Sulphonamides, Penicillin, Amoxycillin ) لتحقيق نفس التركيز المطلوب في البلازما، ومن جهة أخرى فاننا نحتاج الى جرعات أقل من الأدوية الذوابة في الدهون لاعطائها للأطفال حديثي الولادة مقارنة بالأطفال والكبار، ذلك أن تراكم هذه الأدوية يحصل في الأطفال حديثي الولادة والأطفال غير مكتملي النمو بسبب قلة المحتوى الدهني لديهم (1% أو أقل ) .

ولهذا فان تحديد الجرعات الدوائية للصغار لاتعتبر عملية سهلة مقارنة بالكبار، لأن الأطفال لايمكن أن ننظر اليهم كصورة مصغرة للكبار، فالدلائل تشير الى أن الأطفال بامكانهم أن يعطوا ويتحملوا جرعات دوائية ( مبنية على mg/kg أي وزن الدواء الى وزن الجسم ) أعلى من الكبار لكثير من الأدوية، فعلى سبيل المثال فان الجرعات الاعتيادية للديجوكسين ( Digoxin ) هي :- (2)

أ – 15-20مايكروغرام/كغم في اليوم، للأطفال من عمر 4 أسابيع الى السنتين.
ب- 10-15مايكروغرام/كغم في اليوم، للأطفال من عمر سنتين الى 12 سنة .
جـ- 4-5 مايكروغرام/كغم في اليوم، للكبار .

ان معرفة توزيع الجسم للدواء تعتبر نقطة مهمة لاختيار الدواء المعطى والجرعة االتي تعطى بها ذلك الدواء، و توزيع معظم الأدوية في الجسم يتأثر بعدة عوامل مختلفة ويكون مرتبطاً بالفترات العمرية للانسان، ومن هذه العوامل ما يتعلق بالدواء نفسه والمتمثلة بخصائصه الفيزيائية والكيميائية، اضافة الى درجة ارتباط الدواء بالبروتينات وحجم الجسم من السوائل والانسجة، معدل ضخ القلب، ومعدل جريان الدم الى مناطق الجسم المختلفة، ونفاذية الأغشية البيولوجية المختلفة للدواء . و توزيع الدواء في الجسم بعد امتصاصه من منطقة اعطائه يتم عن طريق الدورة الدموية من ثم يتم توزيع الدواء في الدم ومن المعروف أن حجم الدم عند الانسان البالغ متوسط العمر هو 6 لتر، وهذا لحجم يضخ عن طريق القلب الى جميع أجزاء الجسم كل دقيقة حاملاً معه الدواء الممتص .

تعبر جميع الأدوية تقريباً بسهولة الشعيرات الدموية حيث يتم انتقال بعضها الى خارج الحيز الوعائي القلبي والذي يطلق عليه ( Extracellular Space ) ، وأن الشعيرات الدموية – عدا تلك الموجودة في الدماغ – تقوم بعملية الترشيح (Filtration ) مقارنة بالأغشية الدهنية من حيث الخاصية النفاذية، فالأدوية التي يكون أوزانها الجزئية من 500 الى 600 تنفذ بسرعة من حيز النظام الوعائي القلبي (Vascular System ) الى حيز السائل الخارجي الذي تسبح فيه الخلايا (Interstitial Fluid Bathing the cells ) ، بعض سوائل الجسم يمكن ان تكون نوعاً ما غير قابلة لدخول الأدوية فيها من مجرى الدم، وهذه السوائل تشمل سائل الحبل الشوكي المخي (Cerebrospinal Fluid CSF ) وافرازات القصبات الهوائية ( Bromchial Secretions ) والسائل المحيط بالقلب ( Pericardial Fluid ) وسائل المنطقة الوسطى للأذن ( Middle Ear Fluid ) الا أن حدوث الالتهابات في أغشية هذه المناطق من الجسم تزيد من نفاذية الأدوية لها . (2)

يعتمد تركيز الدواء في سوائل الجسم أيضاً على درجة ارتباط الدواء في ذلك السائل، لذلك نجد بأن سوائل الحبل الشوكي المخي وسائل اللعاب تفتقر الى وجود البروتينات التي ترتبط بها الأدوية، ولذلك فان تركيز الأدوية فيها يكون قليلاً وأن تركيز الأدوية بشكل عام في السوائل الخارجية بالنسبة لسائل الجهاز الوعائي القلبي يكون قليلاً لأن تركيز بروتينات الألمبيومين فيها يكون أقل من تركيزه فيها البلازما .
أما التوزيع الخلوي للأدوية ( Cellular Distribution ) بمعنى انتقال الأدوية داخل الخلايا فهذا يعتمد على عوامل مختلفة تتفق مع العوامل التي تؤثر على امتصاص الأدوية عن طريق الجهاز الهضمي، ولهذا فان الأدوية قليلة الأوزان الجزئية ، والذوابة في الماء اضافة الى الكهارل ( electrolytes ) فانها تنفذ بسهولة عبر القنوات ( الثقوب ) المائية في جدار الخلية، في حين أن الأدوية الذوابة في الدهون تخترق الجدار الخلوي نفسه بينما الأدوية المتوسطة في الأوزان الجزئية ( من 50 فأكثر ) ، والذوابة في الماء لا تنفذ بسهولة داخل الخلية عن طريق الغشاء الخلوي الا اذا كان هناك آليات خاصة ( Special Trarsport Mechanisms ) .

أما فيما يتعلق بتوزيع الدواء في الجهاز العصبي المركزي ، فان الشعيرات الدموية الموجودة في الدماغ لها خاصية نفاذية تختلف عن باقي الشعيرات الموجودة في أجزاء الجسم الأخرى لكونها تمتلك طبقة خلوية تجعلها أقل نفاذية للمواد الذائبة في الماء . هذه الطبقة من الخلايا هي التي تعرف بالحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier ) ، وأن عبور الأدوية الى الدماغ يعتمد على درجة تأين ذلك الدواء في البلازما وعلى ذائبيته في الدهون. فمثلاً دواء مثل الثيوبنتال (Thiopental ) يصل الى الدماغ بسرعة بعد اعطائه مقارنة بدواء له درجة عالية في الذوبان في الماء مثل باربيتال (Barbital ) والذي يصل الى الجهاز العصبي المركزي بمعدل أقل مقارنة بالثيوبنتال . الا أنه في حالة الالتهابات التي تصيب الجهاز العصبي المركزي فان نفاذية الحاجز الدموي الدماغي للأدوية تزداد .

يعتبر جريان الدم ( Blood Flow ) أحد العوامل المهمة في تحديد مدى توزيع معظم الأدوية، كذلك نلاحظ ان التوزيع يتم بسرعة الى مناطق الكلى، الكبد ، القلب والدماغ بحكم أنها الأكثر تزويداً بالدم مقارنة باعضاء أخرى تزود بالدم بدرجة قليلة مثل العضلات الهيكلية ( Skeletal Muscle ) والأنسجة الدهنية (Adipose Tissue ) . (2)

وبعد هذه الملاحظة البسيطة عن توزيع الدواء في الجسم بشكل عام، سوف نتحدث عن أهم العوامل التي تؤثر على توزيع الدواء في أجسام الأطفال الرضع .

1) التطور التدريجي للارتباط البروتيني
" Developmental Aspects of Protein Binding "

ارتباط بروتينات البلازما بالأدوية يعتمد على الكمية المتوفرة للبروتينات التي ترتبط بالأدوية وعلى درجة الارتباط بين الدواء والبروتين ، وعلى عدد مناطق الارتباط المتوفرة في البروتينات ووجود حالات مرضية أو مركبات داخلية والتي ممكن ان تؤثر على درجة الارتباط ما بين البروتينات والدواء .

وارتباط الدواء بالبروتينات تؤثر على توزيع وطرح الدواء، وأن أهم بروتين موجود في الدم والذي يلعب دوراً أساسياً في الارتباط البروتيني الدوائي هو بروتين الألبيومين ( Albumine ) لأنه يشكل نصف مجموع بروتينات البلازما، وأنه يرتبط أساساً في الأدوية الحامضية الضعيفة والأدوية المتعادلة، أما الأدوية القاعدية الضعيفة (Weak Basic Drugs ) فترتبط ببروتين يسمى ( – Acid Glycoprotein ) أو ما يعرف بالأوروسوميوكويد (Orosomucoid ) والأدوية القاعدية مثل Lidocaine , Imipramine, Quinidine, Propranolol اضافة الى وجود بروتينات خاصة مثل (الجلوبيولين ) للارتباط بالهرمونات الأستروئيدية ، والثايكروسين ، وفيتامين ب2 ولكنها قليلة الأهمية في مجالنا هذا .
لقد وجد بأن قوة ارتباط الأدوية الحامضية بالألبيومين تزداد – كما هو الحال في مستويات بروتينات البلازما الأخرى – منذ الولادة وحتى فترة الطفولة المبكرة وأنها لاتصل الى درجة البالغين الا بعد 10-12 شهراً من عمر الطفل، اضافة الى ذلك وبالرغم من أن مستوى الألبيومين قد يصل الى مستوى البالغين بفترات قليلة بعد الولادة، الا أن مستوى الألبيومين في الدم يتناسب مع العمر الحملي والذي يعكس كلاً من الانتقال المشيمي ( Placental Transport ) والتضيع الجنيني (Fetal Synthesis) ، والدراسات التي أجريت لتوضح الاختلاف في درجات الارتباط ما بين الدواء والبروتينات في بلازما الأطفال حديثي والولادة وفي بلازما البالغين لوحظ فرق كبير ما بين تراكيز الأدوية غير المرتبطة ( الحرة ) في دم الأطفال حديثي الولادة مقارنة بالتراكيز عند البالغين لكثير من المجموعات الدوائية مثل مجموعة الأدوية ضد الصرع ( Phenytion, Phenobarbitone ) ومجموعة المضادات الحيوية ( Sulphonamides, Methicillin, Nitrofurantoin, Chloramphenicol ) وكذلك الأمر لمجموعات الأدوية التالية : المسكنات، المهدئات، الأدوية النفسية وغيرها . وان هذا الاختلاف ظل ملحوظاً حتى بعد تعديل الجرعة على أساس مستوى البروتينات وتركيز الدواء .

خلصت الدراسات لوضع أربع آليات لتفسير الاختلاف في ارتباط الدواء بالبروتينات عند حديثي الولادة وعند البالغين وهذه الآليات هي :- (7,4)

1 – ازاحة الدواء من مكان الارتباط عن طريق مادة البليروبين (Bilirubin ) في الدم.
2 – اختلاف في خصائص الارتباط بالألبيومين عند الأطفال والبالغين .
3 – اختلاف خصائص الارتباط لبروتينات الجلوبيولين ( Globulins ) .
4 – تدني خصائص الارتباط للألبيومين بسبب ارتباطه بالجلوبيولين في الأطفال حديثي الولادة .

ان مستويات البروتينات في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، أقل منه عند البالغين فهناك انخفاض حاد في مستوى ( – Acid Glycoprotein ) وانخفاض في ارتباط الأدوية القاعدية بهذا البروتين اضافة الى انخفاض مستوى الألبيومين وقلة درجة الارتباط به عند الأطفال حديثي الولادة .

تأثير مركبات الجسم الداخلية على الارتباط البروتيني
Influence of Endogenous Substances on Protein Binding .

هناك العديد من المركبات داخل جسم الانسان – ونتكلم هنا عن الأطفال – التي تصنع داخل أجسامهم ترتبط – تماماً مثل الأدوية – ببروتينات البلازما، وارتباطها هذا يجعلها تحل محل الدواء فتطرد الدواء من مكان ارتباطه في البروتينات ليصبح ازدياد في مستوى الدم من الدواء الحر- وهو هذا الجزء من الدواء المسؤول عن الفعالية الدوائية – مما يتسبب ولو بشكل لحظي زيادة في كمية الدواء في الدم فوق الجرعة المطلوبة . حلول هذه المركبات محل الدواء في مناطق ارتباطه للبروتينات له أهميته السرية اذا كانت درجة ارتباط الدواء بالبروتين تعادل 80-90% اضافة الى أنه يجب أن يكون حجم توزيع الدواء قليلاً عادة أقل من 0.15 لتر/ كغم . تحت هذه الظروف فان مجموعة من الأحداث التالية يمكن أن تحدث جراء حلول المركبات داخل جسم الطفل بمناطق ارتباط الدواء بالبروتينات، تتمثل في زيادة كمية الدواء الحر في البلازما معطية أعلى تأثير دوائي ويكون عادة لحظي لأن طرد الدواء من مكانه يجعله عرضة للاستقلاب أو الاطراح . من هذه المركبات التي تحل محل الدواء في مناطق ارتباطه في البروتينات والتي تؤدي الى رفع مستواه في البلازما، تشمل الأحماض الدهنية الحرة ( FFAs )Free Fatty Acids والبليروبين .

فلقد لوحظ ارتباط متعاكس (Reversible Binding ) بالألبيومين، وأن هذه الأحماض الدهنية الحرة غير المؤسترة (Non-Esterified Fatty Acids ) توجد بكميات عالية نوعاً ما في بلازما الأطفال حديثي الولادة ، وأن بامكانها منافسة الأدوية على مناطق ارتباطها بالألبيومين، والدراسات بينت انخفاضاً حاداً في درجة ارتباط بعض الأدوية بالألبيومين مثل هذه الأدوية حمض الصفصاف (Salicylic Acid ) والفينيل بيوتازون ( Phenylbutazone ) والديكومارول (Dicoumarol ) والفينايتون (Phenytoin )، وأن جميع هذه الأدوية كان لها مستويات عالية من أجزائها الحرة والمسؤولة عن احداث الفعالية الدوائية .

وكما ذكرنا – فان حلول الحوامض الدهنية الحرة محل الأدوية في مناطق ارتباطها بالألبيومين يكون ذا أثر سريري يؤخذ به اذا كان الدواء له درجة ارتباط عالية بالألبيومين ( أكبر من 90% ) .

ولقد لوحظ ارتفاع الحوامض الدهنية الحرة في بلازما الأطفال حديثي الولادة في الحالات التالية :- (4)

1) حالة خمج الدم الناتجة عن بكتيريا سالبة الغرام ( G-ve Septicaemia ) ولم يلاحظ ارتفاعها في حالة خمج الدم الناتجة عن بكتيريا موجبة الغرام (G+ve Septicaemia) .

2) حالة تنبيه الجهاز العصبي الودي ( Sympathetic Stimulation ) وأن هذا الارتفاع يمكن السيطرة عليه باعطاء دواء بروبرانولولPropranolol قبل عملية التنبه .

أما بالنسبة لمادة البيلروبين ( Bilirubin ) فانها ترتبط بالألبيومين برابطة عكوسة حرة (Freely Reversible Association )، وأن درجة ارتباط البيليروبين بالألبيومين عند الأطفال حديثي الولادة تكون أقل مقارنة بدرجة الارتباط عند الكبار وأن درجة الارتباط هذه تزداد بتقدم العمر، لتصل الى حالتها الطبيعية مقارنة بالكبار عند الشهر الخامس من عمر الطفل .

وانخفاض درجة الارتباط عند الأطفال حديثي الولادة يعتقد بأن لها دوراً في اصابتهم بحالة اليرقان النووي ( Kernicterus ) وهي حالة من تآكل العقد العصبية القاعدية ( نوى الدماغ ) الموجودة في الحبل الشوكي والدماغ ناتجة عن ارتفاع مادة البليروبين في الدم، وحالات الوفاة ممكن أن تحدث في الأسبوع الأول، لكن الحالات غير المميته تكون قليلة الخطورة وقد يحدث أثناؤها حالات من الحركات المتكررة غير الإرادية مع تشنجات، اضافة الى امكانية حدوث قصور عقلي يظهر في وقت لاحق .

وهناك العديد من الأدوية التي تنافس وتحل محل البيليروبين في مناطق ارتباطه بالألبيومين وزيادة خطورة اصابة الأطفال باليرقان النووي، وقد حددت الدراسات العديد من هذه الأدوية وقاموا بوضع بعض المبادئ ذات الأهمية السريرية، ومن هذه المبادئ :- (4)

أ – الأدوية التي تعطى بجرعات قليلة مثل الهرمونات، ومقويات عضلة القلب والمدرات البولية القوية لا تعتبر خطرة لأن هناك كمية يجب أن يصل اليها الدم لتحل محل البليروبين في مناطق الارتباط الموجودة على الألبيومين .

ب- الأدوية موجبة التأين ( Cationic Drugs ) والمواد المتعادلة مثل مجموعة الأمينوجلايكوسايد ( Aminoglycosidse )، ومضاد الهستامين (Antihistamines )، والمخدرات العامة ( General Anesthetics ) ومجموعة البينزوديازبين (Benzodiazepines ) جميع هذه الأدوية لا ترتبط تنافسياً بمناطق ارتباط البليروبين على الألبيومين .

جـ- مجموعة السلفوناميد ( Sulphonamides ) لها تباين في تنافسها على مناطق ارتباط البليروبين الا أن ( Sulphadiazine ) هو الأضعف من بين هذه المجموعة في تنافس مع البليروبين ولهذا يمكن اعتباره مأموناً في نطاق الجرعات العادية له .

د – معظم الأدوية المسكنة للألام والأدوية غير الستروئيدية المضادة للالتهابات (Anti inflammatory Drugs ) لها قدرة عالية على ازاحة البليروبين من مناطق ارتباطه.

هـ- أعلى مقدار من الازاحة يلاحظ عند اعطاء بعض المواد المستخدمة لتصوير قنوات المرارة تصويراً اشعاعياً .

وحول هذه النقطة يجب أن نشير الى أن عملية الاستقلاب لا تعطي دائماً مخلفات غير سامة وغير فعالة دوائياً ، فهناك بعض الأدوية التي تستقلب الى مخلفات فعالة دوائياً وتكون هذه المخلفات هي المطلوبة فعلاً لاحداث أثر دوائي . بل ان بعض الأدوية لا يكون فعالاً دوائياً، ويستقلب الى مخلف أو مخلفات (مخلفات ) فعالة دوائياً، اضافة الى هذا الكلام ، فانه ليست جميع المخلفات غير سامة ، في الحقيقة فان الكثير من الآثار الجانبية السيئة مثل نخر الأنسجة (Tissue Necrosis ) والسرطان، التشوهات الجنينية (Teratogenicity ) مردها المخلفات الكيميائية الناتجة عن استقلاب الأدوية والملوثات البيئية . (8)

تقسم تفاعلات الاستقلاب الدوائي الى قسمين :-

أ ) مرحلة الاستقلاب الدوائي الأولى ( Phase – I )
وتشمل التفاعلات الكيموحيوية التالية : الأكسدة ، الاختزال، الاماهة (Oxidative, Reduction, Hydrolysis ) ، وأن الهدف من هذه المرحلة هو ادخال مجموعات كيميائية وظيفية ( Functional Groups ) تكون متأينة (قطبية Polar ) .

تضاف المجموعات القطبية هذه الى الدواء بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر كاختزال مجموعة الكيتون الى الألديهاد، أو أكسدة الكحول الى حوامض، أو انتاج مجموعة الكاربوكسيل عن طريق الاماهة، وبالتالي يصبح الدواء متأيناً، محباً للماء ويسهل طرحه .

لا تستطيع المرحلة الأولى من التفاعلات الاستقلابية في بعض الأحيان انتاج مخلفات متأينة محبة للماء بما يكفي لاطراحها أو تقليل مفعولها الدوائي وفي هذه الحالة يجب على المخلفات من هذا النوع المرور بالمرحلة الثانية من الاستقلاب الدوائي .

ب) مرحلة تفاعلات الاستقلاب الثانية – المرحلة الثانية (Phase – II ) أو تسمى مرحلة التفاعلات الارتباطية ( Conjugation Reactions )
والغرض من هذه المرحلة هو ربط مركبات تكون أصلاً موجودة في الجسم (Endogenous Compounds ) صغيرة، متأينة وقطبية مثل (Glycin, Sulfate, Glucuronic acid ) مع مخلفات الأدوية الناتجة من المرحلة الأولى لتتحول الى مخلفات مرتبطة، أكثر ذوباناً في الماء وأكثر قطبية، وسهلة الطرح من الجسم .

الأدوية – والمركبات الكيميائية الأخرى – والتي تمتلك مجموعة أصلاً قطبية غير كافية لأن تطرح بشكل مطلوب، تذهب مباشرة الى المرحلة الثانية دون المرور بالمرحلة الأولى ، وتعتبر المرحلة الثانية هي الأساس في ازالة سمية الأدوية وتأثيراتها الدوائية، الا أن كلتا المرحلتين تعتبران مكملتين بعضهما البعض في التغلب على الآثار السامة والدوائية للمركبات والأدوية الداخلة في جسم الانسان .