يتضمن الاستقلاب الدوائي أو التحولات الحيوية الدوائية (Drug Biotransformation ) التحولات الكيموحيوية ( أنزيمية ) التي يجريها الجسم على الدواء ويحوله إلى شكل كيميائي آخر. والاستقلاب الدوائي يلعب دوراً رئيسياً في طرح الدواء وباقي المواد الكيميائية الغريبة ( Xenobiotics ) من الجسم ، فمن المعلوم أن أغلب المواد الكيميائية (ومنها الأدوية ) التي تدخل جسم الإنسان هي مركبات ذائبة في الدهون ( محبة للدهون) ( Lipophilic ) ، ولكي تعطي مفعولها الدوائي يجب أن يحصل لها امتصاص وتعبر الحواجز البيولوجية المختلفة في أجزاء الجسم وتتوزع فيها، وبسبب حبها للدهون فانه سوف يعاد امتصاصها من قبل القنوات الكلوية دون أن تطرح في البول، وبالتالي سوف تبقى في الجسم لفترات زمنية طويلة معطية تأثيراتها الدوائية والكيميائية، وهنا تتجلى أهمية استقلاب الجسم لهذه المركبات، فعن طريق الاستقلاب يتم تحويل هذه المركبات (ومنها الأدوية) المحبة للدهون وصعبة الاطراح إلى مركبات أخرى محبة للماء سهلة الطرح من الجسم ، والأشكال الكيميائية الناتجة من الأدوية الأصلية التي دخلت الجسم يطلق عليها بالمستقلبات ( Metabolites ) ، وهذه المخلفات الاستقلابية للأدوية تكون عادة غير فعالة دوائياً وغير سامة، ولهذا كان يطلق على عمليات الاستقلاب بأنها عمليات إزالة السمية ( Detoxification Processes ) .
وحول هذه النقطة يجب أن نشير إلى أن عملية الاستقلاب لا تعطي دائماً مستقلبات غير سامة وغير فعالة دوائياً ، فهناك بعض الأدوية التي تستقلب الى مستقلبات فعالة دوائياً وتكون هي المطلوبة فعلاً لإحداث أثر دوائي . بل إن بعض الأدوية لا يكون فعالاً دوائياً، ويستقلب الى مستقلب أو مستقلبات فعالة دوائياً، إضافة إلى هذا الكلام ، فانه ليست جميع المستقلبات غير سامة ، في الحقيقة فان الكثير من الآثار الجانبية السيئة مثل نخر الأنسجة (Tissue Necrosis ) والسرطان، التشوهات الجنينة (Teratogenicity ) مردها المستقلبات الكيميائية الناتجة عن استقلاب الأدوية والملوثات البيئية .
مراحل استقلاب الدواء :-
أ ) مرحلة الاستقلاب الدوائي الأولى ( Phase – I )
وتشمل التفاعلات الكيموحيوية التالية : الأكسدة ، الاختزال، الاماهة (Oxidative, Reduction, Hydrolysis ) ، وأن الهدف من هذه المرحلة هو ايجاد أو إدخال مجموعات كيميائية وظيفية ( Functional Groups ) تكون متأينة (قطبية) (Polar) . تضاف المجموعات القطبية هذه إلى الدواء بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر كاختزال مجموعة الكيتون الى الألديهاد، أو أكسدة الكحول إلى حوامض، أو إنتاج مجموعة الكاربوكسيل عن طريق الاماهة، وبالتالي يصبح الدواء متأيناً، محباً للماء ويسهل طرحه .
لا تستطيع المرحلة الأولى من التفاعلات الاستقلابية في بعض الأحيان إنتاج مستقلبات متأينة محبة للماء بما يكفي لطرحها أو تقليل مفعولها الدوائي وفي هذه الحالة يجب على المستقلبات من هذا النوع المرور بالمرحلة الثانية من الاستقلاب الدوائي .
ب) مرحلة تفاعلات الاستقلاب الثانية – المرحلة الثانية (Phase – II ) أو تسمى مرحلة التفاعلات الارتباطية ( Conjugation Reactions )
والغرض من هذه المرحلة هو ربط مركبات تكون أصلاً موجودة في الجسم (Endogenous Compounds ) صغيرة، متأينة وقطبية مثل (Glycin, Sulfate, Glucuronic acid ) مع مستقلبات الأدوية الناتجة من المرحلة الأولى لتتحول الى مستقلبات مرتبطة، أكثر ذوباناً في الماء وأكثر قطبية، وسهلة الطرح من الجسم .
الأدوية – والمركبات الكيميائية الأخرى – والتي تمتلك أصلاً مجموعة قطبية غير كافية لأن تطرح بشكل مطلوب، تذهب مباشرة إلى المرحلة الثانية دون المرور بالمرحلة الأولى ، وتعتبر المرحلة الثانية هي الأساس في إزالة سمية الأدوية وتأثيراتها الدوائية، إلا أن كلتا المرحلتين تعتبران مكملتين بعضهما البعض في التغلب على الآثار السامة والدوائية للمركبات والأدوية الداخلة في جسم الإنسان .
يعتبر الكبد أهم عضو يحدث فيه تفاعلات التحولات الحيوية الدوائية لاحتوائه تقريباً على جميع الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية إضافة لكون الكبد من الأعضاء القليلة المزودة بالدم بشكل غزير . ويوجد أعضاء أخرى لها القدرة على استقلاب الدواء مثل الأمعاء (لوجود أنزيمات مثل ((Lipases , Esterases ) ، الكلى، والرئتين ، والغدة الكظرية، والمشيمة، والدماغ والجلد، ولكن كما ذكرنا يعتبر الكبد أهمها . يعتبر النظام الانزيمي سايتوكروم ( ب450) ( cytochrome P450 ) المتواجد بكثرة في خلايا الكبد وفي بعض الأنسجة الأخرى مثل الكلى ، مسؤول بشكل رئيسي عن الطرق المختلفة لأكسدة معظم الأدوية وابطال مفعولها ، لأنه محاط داخل الخلايا بطبقة بروتينية دهنية مما يجعله انزيما رئيسيا عن استقلاب معظم الأدوية والملوثات البيئية ، اضافة الى وجود أشكال جزيئية متعددة لهذا الانزيم والتي يطلق عليها آيسوانزايم ( isoenzyme )، وسبب إضافة العدد 450 إلى اسم الانزيم هو اتحاده مع أول أكسيد الكربون ليكّون مركبا معقدا يمتص على طول موجة قصوى تقدّر ***65170; 450 نانوميتر .
العوامل المؤثرة على استقلاب الدواء
Factors Affecting Drug Metabolism
كما أشرنا فان الأدوية والمواد الكيميائية الغريبة تستقلب بواسطة طرق مختلفة وعديدة من طرق الاستقلاب الأول والثاني (Phase I and Phase II Pathways ) لتعطي العديد من المستقلبات ( Metabolites ) ، إن الكمية النوعية لمستقلب معين يحدد بتراكيز وفعالية الانزيم ( أو الانزيمات ) المسؤولة عن إنتاج ذلك المستقلب،وان معدل استقلاب الدواء مهم جداً فيما يتعلق بالفاعلية الدوائية والأثر السام لذلك الدواء ، فمثلاً إذا نقص معدل الاستقلاب فانه يؤدي بشكل عام إلى زيادة فترة زمن الأثر الدوائي وزيادة فترة بقائه في الجسم إضافة إلى تأخر طرحه، مما يؤدي إلى تراكمه في الجسم للمستوى الذي تظهر فيه سمية الدواء .
ومن ناحية أخرى ، فان زيادة معدل الاستقلاب تؤدي إلى نقص مدة الأثر الدوائي وسرعة طرح الدواء من الجسم ، وهذا يعتمد على عدد من العوامل تؤثر على معدل الاستقلاب، ونذكر منها العمر ، السلالة البشرية، العوامل الوراثية، الجنس، معدل تدفق الدم الى الكبد ، الحث الإنزيمي ( Enzyme Induction ) والتثبيط الأنزيمي (Enzyme Inhibition ).
التداخلات الدوائية المتعلقة بالاستقلاب الدوائي تحدث نتيجة قدرة أحد الأدوية على تسريع أو تقليل استقلاب دواء آخر عن طريق الحث الإنزيمي أو التثبيط الإنزيمي ، على التوالي ، كما أن معدل تدفق الدم الى الكبد قد يكون مهما في حدوث التداخلات الدوائية لعدد من الأدوية .
q التداخلات الدوائية الناتجة عن الحث الإنزيمي . (Enzyme Induction )
التداخلات الدوائية الناتجة عن تسريع الاستقلاب تكون عادة بسبب زيادة نشاط انزيمات الكبد ( حديثة التصنيع ) المسؤولة عن استقلاب العديد من الأدوية العلاجية ، هذه الزيادة في النشاط الإنزيمي راجعة إلى تشجيع تصنيع كمية الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية والمركبات الكيميائية الأخرى ، هناك بعض الأدوية التي تزيد من معدل استقلاب نفسها ، ومثال ذلك هو دواء باراسيتامول ، الذي يسبب نخر لخلايا الكبد في حالة زيادة الجرعة ، ولقد دلت التجارب التي أجريت على الحيوانات بان الحث الانزيمي قد يكون العامل الذي ينتج عنه نخر خلايا الكبد ، بسبب ارتباط مستقلبات باراسيتامول ( الناتجة عن الحث الانزيمي ) ببروتينات خلايا الكبد . الحث الانزيمي قد يسرع استقلاب المواد الموجودة أصلا في الجسم ، مثل الهرمونات الجنسية والبليروبين . فلقد وجد بأن دواء فينوباربيتال ( phenobarbital ) يزيد من استقلاب كلا من : هرمون كورتيزول ، الهرمون الذكري ( testosterone) ، فيتامين د ، والبليروبين في جسم الإنسان .ان تسريع استقلاب فيتامين د3 عن طريق إعطاء دواء فينوباربيتال ودواء فينايتون ربما يكون سببا في ظهور لين العظام ( الرّخـودة ) ( osteomalacia ) عند المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية لمدة طويلة .
وبالإضافة للأدوية فان هناك مواد كيمائية مثل مركبات الهيدروكاربون الحلقية العطرية وملوثات بيئية مثل مبيدات الحشرات والأعشاب ، يمكن أن تحث أو تحفز طرق الأكسدة ، وبالتالي تغير تأثير الدواء ،فالتدخين مثلا يعتبر محفزا قويا لبعض الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية مما يؤدي إلى زيادة أكسدة بعض الأدوية لدى المدخنين ، فلقد وجد بأن دواء ثيوفيلين يستقلب بدرجة اسرع لديهم مقارنة بغير المدخنين . والجدول رقم ( 4 ) يبين بعض التداخلات الناتجة عن التحفيز الانزيمي .
جدول رقم ( 4 )
يسرع من استقلاب هذا الدواء
النتيجة
مجموعة باربتيورات barbiturates ))
مضادات تجلط الدم الفموية مثل دواء وارفارين anticoagulants e. g warfarin)
قلة فعالية مضادات التجلط
مضادات حيوية مثل ريفامبيسين
موانع الحمل الفموية (oral contraceptives)
حمل ( pregnancy )
مجموعة باربتيورات
تقليل مستوى دوكسي سايكلين في الدم
مجموعة باربتيورات
تقليل مستويات أدوية الستروئيدات في الدم
الكحول
فينايتون ، واررفارين ، تولبيوتامايد
ظهور علامات قلة تركيز الدواء ( عدم التحكم بوقت نوبات الصرع ، نزيف و ارتفاع مستوى سكر الدم ، على التوالي )
مضادات الهستامين ( العديد منها )
فينوباربيتال ، الهرمون الانثوي ( progestone) والهرمون الذكري ( testosterone )
ظهور علامات قلة تراكيز الأدوية المرافقة
ذهاب فاعلية ليفو – دوبا كعلاج لداء باركنسون
التدخين ( smooking)
بروبرانولون ، كافيين ، وثيوفلين
تدني تركيز هذه الأدوية في الدم
q التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الإنزيمي . ( drug interactions due to enzyme inhibition ).
العديد من الأدوية والمركبات الكيميائية الغريبة عن الجسم لها القدرة على تثبيط استقلاب الأدوية . فقلة الاستقلاب قد تؤدي لتراكم الدواء في الجسم والنتيجة هي اطالة المفعول الدوائي وظهور آثاره الجانبية . التثبيط الانزيمي قد يحصل بعدة طرق منها : التدخل في صنع البروتينات ، ابطال أو اعاقة مفعول الانزيمات المسؤولة عن تحطيم الأدوية ، ايذاء الكبد ( hepatotoxicity ) مما ينتج عنه خلل في فعالية الانزيمات ، وغيرها . فلقد لوحظ بأن دواء تيرفينادين ( terfenadine ) – الذي تم سحبه – يؤذي القلب عند تأخير استقلابه بوجود أدوية مثل اريثرومايسين ( erythromycin ) ، كيتوكونازول ( ketoconazole ) ، ودواء ايتراكونازول ( itraconazole ) ، وأن آليات ايذائه للقلب تتمثل في اطالة مقطع ( QT ) الموجودة في تخطيط القلب الكهربائي ( E.C.G. ) ، والتدخل في دخول وخروج البوتاسيوم للخلايا ، اضافة الى اطالة زمن طاقة الجهد ( action potential ) للقلب . والجدول رقم ( 5 ) يبين بعض التداحلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي.
جدول رقم ( 5 ) .
هذا الدواء يثبط استقلاب
ميركابتوبيورين ( 6-mercaptopurine ) و آزوثيوبرين ( azathioprine )
أللوبيورينول ( Allopurinol )
سيميتيدين ( cimetidine )
كلورامفينيكول ( chloramphenicol )
ادرينالين ( adrenaline ) و تايرامين ( tyramine )
الأدوية المانعة للانزيم المؤكسد لمركبات أحادية الأمين ( monoamine oxidase inhibitors )
كيتوكونازول ( ketoconazole ) ودواء اريثرومايسين ( erythromycin )
سيبروفلوكساسين ( ciprofloxacin )
فينيلبيوتازون ( phenylbutazone )
وبشكل عام ، يمكن التقليل من اثر التداخلات الدوائية الناتجة عن التثبيط الانزيمي عن طريق تقليل جرعة الدواء الذي يتأخر استقلابه ، وخصوصا اذا كانت فاعلية هذا الدواء حساسة أو مرتبطة ارتباطا وثيقا بتركيز الدواء في الدم ، مثل دواء ثيوفلين ، دواء فينايتون ، ودواء وارفارين .
التداخلات الدوائية المتعلقة بتدفق الدم الى الكبد .
الاستقلاب الدوائي لبعض الأدوية مثل دواء ليدوكين ( Lidocaine )، دواء بروبرانولول ( Propranolol ) ، ودواء مورفين ( morphine ) يعتمد بدرجة عالية على تدفق الدم للكبد . حيث يستقلب جزء كبير من هذه الأدوية أثناء مرورها للمرة الأولى عبر الكبد قبل الذهاب الى الدورة الدموية وهذا ما يعرف بتأثير الاستقلاب المبكر ( first – pass metabolism ) ، لقد لوحظ بأن دواء سيميتيدين ( cimetidine ) ودواء رانيتيدين يقللان من تدفق الدم إلى الكبد وبالتالي اطالة عملية الاستقلاب .
المصدر : الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية
التداخلات الدوائية – 8
ينتهي ( يبطل ) مفعول الدواء من الجسم عن طريق الاستقلاب والاطراح، وكما قلنا فان الكبد يعتبر العضو الرئيسي لاستقلاب الأدوية في حين أن الكلى لها الدور الرئيسي لاطراح الأدوية ومستقلباتها من الجسم (بعض الأدوية يتم طرحها من خلال الافرازات الصفراوية في البراز، والأدوية المستخدمة بغرض التحذير العام تفرز عادة عن طريق الرئتين وقد تفرز بعض الأدوية عن طريق العرق وحليب الأم ) ، فبعض الأدوية مثل Gentamicin أو Cephalexin يتم طرحها بشكل رئيسي عن طريق الكلى، البعض الآخر من الأدوية يطرح جزئياً عن طريق الكلى حتى عندما يستقلب الدواء فان مستقلباته ( Metabolites ) تزول من الجسم عن طريق الاطراح الكلوي .
يستخدم مصطلح عمر نصف الطرح ( Elimination Half – Life ) لدواء معين لوصف اختفائه من الدم ويعبر عنه بالوقت اللازم لاختفاء نصف كمية الدواء من الدم وقد وضعت له المعادلة التالية لحسابه :
حيث Vd = الحجم اللازم لتوزيع الدواء كما لوكان في البلازما .
CL = Clearance وتعني حجم الدم أو البلازما الذي ينظّف من الدواء
في وحدة زمن .
والاطراح الكلوي يعتمد على عدة عوامل منها الترشيح الكبيبي (Glomular Filtration ) ، اعادة الامتصاص الأنيبي ( Tubular Reabsorption ) والافراز الأنيبي ( Tubular Secretion ) ، وأن كمية الدواء التي يتم ترشيحها بوحدة زمن معينة تتأثر بدرجة ارتباط ذلك الدواء بالبروتين ( حيث أن الدواء المرتبط بالبروتين لا يطرح ولا يستقلب)، وتدفق الدم للكلى (Renal Blood Flow ) . والتداخلات الدوائية الناتجة عن طريق الاطراح الكلوي يمكن أن تقسم إلى ما يلي :
1 – التدخل في درجة حموضة البول ( alteration of urinary pH ).
2 – التدخل في آلية طرح الكلى للأدوية (alteration of urinary drug excretion ).
1- التداخلات الناتجة عن تغيير قيمة درجة حموضة البول .
الأدوية الذائبة في الدهون يعاد امتصاصها ثانية الى الدم عن طريق خلايا الكلى ، ومن المتعارف عليه بأن معظم الأدوية عبارة عن كهارل ضعيفة وأن درجة ذائبيتها في الدهون تعتمد على نسبة ذوبانها في الوسط الدهني الى ذائبيتها في الوسط المائي وهذا يتبع درجة تأين الدواء التي تعتمد على درجة حموضة الوسط ( البول ) . يمكن بسهولة رفع أو خفض درجة حموضة البول وبالتالي التحكم في سرعة طرح الأدوية عن طريق الكلى . يكون تأثير درجة حموضة البول على الطرح الكلوي للأدوية ذات قيمة سريرية للأدوية التي تتميز بالخصائص التالية :
1- الأدوية التي تطرح بدرجة عالية عن طريق الكلى وبشكل غير مستقلب .
2- الأدوية التي يكون ثابت تأينها ( ionization constant – pKa ) يسمح بحدوث تأين الدواء على مدى مقبول من درجة حموضة يتراوح ما بين ( 4,6 – 8,2 ) . فثابت التأين للأدوية القاعدية يفضل أن يقع ما بين ( 7,5 – 10,5 ) ، وللأدوية الحامضية ما بين ( 3,0 – 7,5 ) . وعليه ، فان الأدوية القاعدية مثل دواء امفيتامين ، يكون في حالته غير المتأينة في وسط بولي قاعدي ( أو وسط أقل حموضة ) ، والنتيجة هي أن دواء امفيتامين سوف يعاد امتصاصه ثانية من البول الى الدم مما يزيد من زمن تأثيره الدوائي . والشكل رقم ( 1 ) يوضح تأثير تغير قيمة درجة حموضة البول على زمن طرح دواء امفيتامين والكمية المطروحة عن طريق البول .لاحظ الطرح البطيء للدواء عندما يكون وسط البول قاعديا والسبب في ذلك هو أن الدواء يكون في شكله غير المتأين بمعنى آخر أن ذائبيته في الأوساط الدهنية تكون عالية ، ولذلك نجده يعبر الحواجز البيولوجية للجهاز البولي ليصل ثانية الى الدم .ولقد لوحظ ان تأثير الجرعة الواحدة من دواء أمفيتامين تمكث أياما عدة اذا كان وسط البول قاعديا عن طريق أخذ بايكربونات الصوديوم المترافقة مع أخذ دواء أمفيتامين. ويمكن التأكد من خلو أجسام الرياضيين من مجموعة أدوية أمفيتامين أثناء الألعاب الرياضية بسهولة عن طريق اعطاء مواد تزيد من حموضة البول .
الأدوية الحامضية ( مثل مجموعة سالسليت ، ادوية سلفا المضادة للميكروبات ، ودواء فينوباربيتال ) تطرح بسرعة عندما يكون وسط البول قاعديا ، نتيجة اعطاء أدوية أخرى مع مثل هذه الأدوية والتي من شأنها رفع قيمة درجة الحموضة مثل ادوية مدرات البول التي تنتمي الى مثبطات انزيم ( carbonic anhydrase ) و مضادات الحموضة وخصوصا بايكربونات الصوديوم . وفي المقابل ، فان الأدوية القاعدية تطرح بسرعة عن طريق البول إذا كان وسط البول حامضيا ، ومن المواد المستخدمة لجعل البول حامضيا هي : كلوريد الأمونيوم ( ammonium chloride ) ، وحمض جلوتاميك ( glutamic acid hydrochloride ) .
وبشكل عام ، إذا كان الدواء في البول بشكله المتأين فان زمن نصف العمر سوف يقل ، والعكس صحيح .والجدول رقم ( 6 ) يبين بعض الأدوية التي تقلل أو ترفع من قيمة درجة حموضة البول .
جدول رقم ( 6 ) .
الأدوية التي تجعل وسط البول قاعديا ( urinary alkalinizers )
بارا-امينوسالسيليت ( p- aminosalicylate )
حمض الأسكوربيك ( ascorbic acid )
الأحماض الدهنية ( fatty acids )
دواء فينيل بيوتازون ( phenylbutazone )
كلوريد الأمونيوم ( ammonium chloride )
كلوريد الكالسيوم ( calcium chloride )
عصير الفواكه ( fruit juices )
مدرات البول ( diuretics )
سترات البوتاسيوم ( potassium citrate )
اسيتيت الصوديوم ( sodium acetate )
بايكربونات الصوديوم ( sodium bicarbonate )
اسيتازولامايد ( acetazolamide )
جدول رقم ( 7) يبين بعض الأدوية الحامضية والقاعدية التي يتأثر معدل طرحها بتغير قيمة درجة حموضة وسط البول .
الأدوية التي يزيد طرحها إذا كان وسط البول قاعديا
دواء اميتربتيلين ( amitriptyline )
مجموعة أدوية امفيتامين ( amphetamines )
مغلقات مستقبل هستامين ***65259;1( antihistamines )
اميبرامين ( imipramine )
أسبرين ( aspirin )
حمض ناليديكسيك (nlidixic acid )
نايتروفيورانتوين ( nitrofurantoin )
فينوباربيتال ( phenobarbital )
ستربتومايسين ( streptomycine )
هناك بعض الأدوية التي يعتمد مفعولها الدوائي على درجة حموضة البول ، وخير مثال هو دواء ميثينامين ( methenamine ) ، الذي يستخدم في وقاية وعلاج مجرى البول من الالتهابات المزمنة . هذا الدواء يحتاج الى وسط حامضي بحيث تكون قيمة درجة حموضة البول 5.5 أو أقل ( pH 5.5 – or less )، حتى يتميه ( hydrolyzed ) معطيا مستقلبه الفعال ، ألا وهو فورمالديهايد ( formaldehyde ) . ولهذا فان دواء ميثينامين غير فعال لدى المرضى ممن تزيد عندهم قيمة درجة حموضة البول عن( 6 ) أو أكثر لأي سبب كان ، كأخذهم مضادات الحموضة ، أو اعتمادهم على أغذية قليلة المحتوى البروتيني .
التداخلات الدوائية الناتجة عن التدخل في طرح الأدوية عن طريق الكلى.
هناك بعض الأدوية التي يتم طرحها من الدم الى البول عبر خلايا النبيبات الدانية للكلى ( proximal tubular cells ) بآلية نشطة ( active excretion process ) ، وهذا يتطلب أنظمة أنزيمية خاصة . من هذه الأدوية التي تطرح في البول بفعالية هي : دواء بنسيلين ( penicillin ) ، دواء بروبينسيد ( probenecid ) ، مجوعة أدوية سالسيليت ( salicylates ) ، أدوية ثيازايد المدرة للبول ( thiazides ) ، دواء فينيل بيوتازون ( phenylbutazone ) ، ودواء اندوميثاسين ( indomethacine ) . هذه الأنواع من الأدوية اذا ما أخذت في نفس الوقت فانها تتنافس على الاطراح الكلوي وبالتالي قد يتأخر طرح دواء على حساب طرح دواء آخر . ويمكن في بعض الأحيان استغلال هذا النوع من التداخلات بشكل ايجابي أو مرغوب ، فلقد بينت الدراسات أن دواء دواء بروبينسيد ( probenecid )يؤخر طرح أدوية مجموعة بنسيلين فيبقى تركيزها في الدم لفترة زمنية أطول لتعطي تأثيرها الدوائي ضد الميكروبات .
جدول رقم (8 ) يبين بعض الأمثلة على هذا النوع من التداخلات الدوائية .
الدواء الذي يتأخر طرحه
دواء بروبينسيد ( probenecid )
ودواء اندوميثاسين ( indomethacine )،مجموعة أدوية بنسيلين Penicillins ، ودواء نابروكسين ( naproxin )
مجموعة أدوية سالسيليت ( حمض سالسيليك)
دواء بروبينسيد ( probenecid )، دواء فينيل بيوتازون ( phenylbutazone ، ودواء اندوميثاسين
دواء فينيل بيوتازون ( phenylbutazone )
سلفينبايرازون ( sulfinpyrazone )
مجموعة أدوية سالسيليت ( حمض سالسيليك)
لقد جرت عادة اعطاء دواء ديجوكسين ( digoxin ) مع دواء كوينيدين ( quinidine ) منذ زمن طويل ، الا ان الدراسات أكدت وجود تداخلات دوائية بينهما ، ذلك أن دواء كينيدين يزيد من تركيز دواء ديجوكسين في الدم ، ولقد وضعت عدة نظريات تفسر آلية التداخل منها أن دواء كينيدين يقلل من طرح ديجوكسين الكلوي ، ويقلل من درجة ارتباطه في المناطق الطرفية من الجسم ، بمعنى أن دواء كينيدين يقلل من حجم توزيعه ( volume of distribution) . لقد لوحظ أيضا تداخلات دوائية أثناء معالجة داء النقرس ( gout ) وهي حالة مرضية ناتجة عن ارتفاع تركيز حمض اليوريك عن الحد الطبيعي ، وهناك أدوية تعمل على تقليل تصنيع هذا الحمض أو زيادة طرحه بواسطة الكلى ، من هذه الأدوية ، هي : دواء بروبينسيد ( probenecid )ودواء سلفينبايرازون ( sulfinpyrazone )، لقد وجد بأن اعطاء دواء أسبيرين ( 1 – 2 غم / يوميا ) قد أضعف السيطرة على خفض مستوى حمض اليوريك والسبب في ذلك هو أن دواء أسبيرين يتدخل في عملية طرح هذا الحمض ويؤخرها .
المصدر : الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية
من الملاحظ عدم ظهور المعادلات التي توضح المعلومة المطلوبة
اعتذر عن هذا
شكرا لك على الموضوع
شكرا على اهتمامكم بمشاركتي
التداخلات الدوائية – 9
.
التداخلات الدوائية الناتجة أثناء آلية فعل الدواء
pharmacodynamic interactions
ذكرنا أن هناك سؤالين مهمين عند أخذ الدواء من قبل المريض ، الأول هو : ماذا يفعل الجسم للدواء ؟ والجواب على هذا السؤال هو أن الجسم يقوم بامتصاص وتوزيع واستقلاب وطرح الدواء ، وذكرنا أن هذه هي معايير الحركة الدوائية التي تحكم زمن وبقاء الدواء في الجسم ، وتطرقنا الى بعض التداخلات الدوائية المتعلقة بمعايير الحركة الدوائية .
أما السؤال الثاني فهو : ماذا يعمل الدواء للجسم ؟والإجابة على هذا السؤال ، يقودنا إلى علم ودراسة التأثيرات البيولوجية التي تحدث لجسم الكائن الحي وآلياتها نتيجة أخذ الدواء ، وهو علم تأثير الدواء . وهناك تداخلات دوائية متعلقة بآلية فعل الدواء .
فمدرات البول المستخدمة في علاج ارتفاع التوتر الشرياني – ضغط الدم – مثل مجموعة ثيازايد ( thiazide ) ، فيوروزيمايد ( furosemide ) ، ودواء حمض ايثاكرينيك ( ethacrynic acid ) ، تعمل على زيادة طرح عنصري الصوديوم والبوتاسيوم من الجسم عن طريق الكلى . لقد وجد بأن مرضى القلب الذين يوصف لهم دواء ديجوكسين مع مدرات البول تظهر عليهم علامات ارتفاع مستوى دواء ديجوكسين في الدم . والسبب في ذلك هو أن زيادة طرح البوتاسيوم من الدم نتيجة إعطاء مدرات البول تزيد من حساسية القلب لدواء ديجوكسين .وللتغلب على نقص البوتاسيوم يعطى المريض مستحضرات دوائية تحتوي على البوتاسيوم و/أو أكل الأغذية التي تحتوي على كميات عالية من البوتاسيوم .كما لوحظ أن زيادة طرح البوتاسيوم من الجسم يمكن أن تزيد إذا ما أعطيت مركبات الكورتيزون مع مدرات البول التي تؤدي إلى طرح البوتاسيوم من الجسم .
تظهر سمية الليثيوم أيضا عندما يكون مستوى الصوديوم في الدم لدى المرضى متدني ، لأنه في هذه الحالة يزيد من إعادة امتصاص الليثيوم ثانية عن طريق الكلى من منطقة النبيب الكلوي الداني ( proximal renal tubule ) ، مسببة بذلك تأخيرا في طرح الليثيوم من الجسم . ومن بين الأسباب التي تؤدي إلى نقصان مستوى الصوديوم في الدم هي : الأدوية كمدرات البول مثل مجموعة ثيازايد وكذلك الحمية الغذائية التي تهدف إلى تقليل أخذ الصوديوم .
التداخلات الدوائية الناتجة عن ارتباط الأدوية بالمستقبل ( drug interactions at the receptor site )
التأثير الدوائي لأي مركب هو في النهاية نتيجة ارتباط أو ادمصاص ( adsorption ) المركب على منطقة معينة أو منطقة نشطة في الخلية الحية والتي يطلق عليها بمنطقة المستقبل ( receptor site ) ، هذا الاتحاد ما بين الدواء ومستقبله هو المسؤول عن ظهور الأثر الدوائي ، انه من الواضح أن معظم المستقبلات هي مواد بروتينية وبشكل عام من الأنظمة الانزيمية حيث تتحد مع الأدوية منتجة مركبات معقدة من ثم تعطي أثرا دوائيا .
تتحد بعض الأدوية مع المستقبلات لتشكل معقدات منتجة تأثيرات دوائية ، مثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية الشبيهة ( agonists ) ، ان درجة التأثيرات الدوائية الناتجة عن هذا الاتحاد تعتمد على تركيز المادة الدوائية وتعتمد ايضا على درجة ارتباط الدواء بالمستقبل . ترتبط أدوية أخرى بالمستقبلات ولا تعطي أي تأثير دوائي ، مثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية التضادية ( antagonists ) ، قد تحدث التداخلات الدوائية عندما يشغل المستقبل دواء معين لا يعطي تأثيرا دوائيا والذي عادة يرتبط بهذا المستقبل دواء يعطي أثرا دوائيا ، فإذا ما تم إعطاء مثل هذه الأدوية معا فسوف يحصل تنافس على نفس المستقبل . لكن واحد من الأدوية سوف يعطي تأثيره ، وهذا ما يطلق عليه بالتنافس التضادي ( competitive antagonism ) . فإذا كان تركيز الدواء الذي لا يعطي أثرا دوائيا نتيجة ارتباطه بالمستقبل عاليا وله درجة ارتباط بالمستقبل أعلى من الدواء الذي يعطي أثرا دوائيا فالنتيجة هي عدم حدوث أي أثر دوائي . التداخلات الدوائية يمكن حدوثها أيضا عندما يرتبط الدواء ذو الأثر الدوائي ( agonist ) بمستقبل يختلف عن المستقبل الذي يرتبط به الدواء الذي لا يعطي الأثر الدوائي ( antagonist )وهذا النوع من التداخل الدوائي يطلق عليه التضاد غير التنافسي ( noncompetitive antagonist ) .
والتداخلات الدوائية الناتجة من ارتباط الأدوية بالمستقبلات يمكن تقسيمها إلى ما يلي :
1 – التداخلات الدوائية الناتجة من إعطاء أدوية تشترك في أثر دوائي واحد أو أكثر .
العديد من التأثيرات الدوائية المتآزرة والإضافية تنشأ من اجتماع تأثيرات دوائين أو أكثر في نفس الوقت . ومثال ذلك هو الخطورة التي تكمن في تضعيف الجهاز العصبي المركزي نتيجة أخذ أدوية مختلفة لكنها تشترك في حدوث أثر سلبي مؤذي ، قد لا يكون له أهمية سريرية تذكر في حالة إعطاء دواء واحد ، مثل الأثر الجانبي المتمثل في ظهور علامات معاكسة مادة أستيل كولين عند اعطاء مريض أدوية مساعدة للنوم مثل مجموعة باربيتيورات مع أدوية مضادة للهستامين مع أدوية مرخية للعضلات مع أدوية مركزية مسكنة ، نلاحظ أن جميع هذه الأدوية مختلفة ، لكنها تنتج نفس الأثر الجانبي وهو معاكسة مادة أستيل كولين والمتمثلة بجفاف الحلق والأنف والامساك ، وغيرها . وعندما يكون المريض متقدما في السن فان هذه الأعراض تكون أكثر وضوحا .
2- التداخلات الدوائية التضادية :
هذا النوع من التداخلات يحدث عندما يكون تأثير الأدوية المعطاة متعاكس ، سواء ارتبطت بنفس المستقبل أم لا . والأمثلة على ذلك كثيرة كمنشطات ومغلقات مستقبلات بيتا ، دواء وارفارين وفيتامين ( ك ) ( vitamin k ) ، أدوية مجموعة ثيازايد المدرة للبول وأدوية خافضات سكر الدم الفموية ، تقليل فاعلية مجموعة أدوية بنسلين القاتلة للبكتيريا ( bactericidal ) عندما تعطى مع أدوية موقفة لنمو البكتيريا ( bacteriostatic ) مثل أدوية مجموعة تتراسيكلين ، حيث أن أدوية بنسيلين تعمل عندما تكون الميكروبات في طور النمو بينما تتراسيكلين تقلل من تصنيع المواد البروتينية فيتوقف نمو البكتيريا الأمر الذي يلغي فعالية أدوية مجموعة بنسلين . هذه الأمثلة من التدخلات متوقعة الحدوث ، بينما قد تكون هناك تداخلات غير متوقعة .
تداخلات أخرى كالتي تحدث بين مغلقات بيتا غير الانتقائية ( non – selective beta- blockers )مثل دواء بروبرانولول ، التي تطيل مدة انخفاض سكر الدم من خلال تثبيطها لعملية تحطيم مادة الجلايكوجين ( glycogen ) المتممة في حالة انخفاض سكر الدم المعتمد على الأنسولين ( IDDM ) وتحطيم مادة الجلايكوجين تتم بواسطة إثارة أو تنبيه مستقبلات بيتا-2 ( ***946; -2 – receptors ) ، الأمر الذي أدى إلى إيجاد أدوية أكثر انتقائية في عملها بمعنى أنها ترتبط بمستقبل بيتا- 1 بدرجة تفوق ارتباطها بمستقبل بيتا – 2 ، مثل دواء أتينولول ( atenolol ) ودواء ميتوبرولول ( metoprolol ) .
التداخلات الدوائية الناتجة بسبب الخلل في توازن الشوارد ( الكهارل ) والسوائل في الجسم . Drug interactions due to fluid and electrolyte imbalance
لقد وجد بأن نقصان أيونات البوتاسيوم من الدم ( hypokalaemia ) يعتبر عاملا مهما في ظهور علامات التسمم بدواء ديجوكسين . ذلك أن كل من البوتاسيوم والديجوكسين يتنافسان على مناطق الارتباط لانزيم ( Na+ / K+ – ATPase ) ،اضافة الى بعض الآراء التي تفيد بأن نقص البوتاسيوم من الجسم يقلل عملية الطرح النشطة للديجوكسين عن طريق الكلى . فاذا نقص تركيز البوتاسيوم زاد ارتباط الديجوكسين بهذا الانزيم بحيث تصبح الجرعة الاعتيادية جرعة زائدة . إن نقص مستوى البوتاسيوم في الدم يهيئ ظهور الآثار السيئة لدواء سوتولول ( sotolol ) ، دواء كوينيدين ( quinidine ) ، دواء بروكين آمايد ( procainamide ) ، ودواء اميودارون ( amiodarone ) وهي من أدوية تنظيم ضربات القلب . من الأدوية التي تقلل مستوى البوتاسيوم في الجسم هي : مدرات البول – باستثناء مدرات البول الحا فضة للبوتاسيوم – ( potassium – sparing diuretics ) ، الأدوية المسهلة لفترة طويلة ، مركبات قشرة الغدة الكظرية ( corticosteroids ) ، وبعض المضادات الحيوية مثل كاربنيسلين ( carbenicillin ) ، اذا أخذت لفترة طويلة .
زيادة تركيز الكالسيوم – على عكس البوتاسيوم – تعمل على زيادة حساسية دواء ديجوكسين لعضلة القلب وأن تقليل تركيز مستوى الكالسيوم تؤدي إلى تقليل فاعلية دواء ديجوكسين .
تقليل مستوى الصوديوم يساعد على ظهور الآثار السيئة لمركب كاربونات الليثيوم ( lithium carbonate ) ، ولهذا السبب لا يجوز اعطاء مركبات الليثيوم لمرضى يأخذون مدرات البول أو ممن يتبعون حمية غذائية قليلة المحتوى من الصوديوم وحتى المرضى المصابون باسهالات لفترة متكررة ومطولة أو زيادة في التعرق . إن تقليل مستوى الصوديوم نتيجة لأخذ مدرات البول يقلل من طرح الليثيوم مما يؤدي إلى زيادة فعاليته .
التداخلات الدوائية التي تحدث على المستقبل ( drug interactions at receptor sites )
الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين ( monoamine oxidase inhibitors – MAOI ) مع الأدوية المقلدة للنظير الودي ( sympathomimetic agents ).
يعمل الإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين على تحطيم المركبات الأمينية كمجموعة مركبات كاتيكول أمين ( catecholamines ) مثل نور _ ادرينالين ( noradrenaline) . عندما يثبط هذا الأنزيم فان تركيز نور_أدرينالين في مناطق تخزينه تزداد في الأعصاب الودية ، وأن إعطاء أي دواء من شأنه تحرير هذا المركب من مناطق تخزينه سوف يؤدي إلي ظهور استجابة مضاعفة ، مثل اعطاء دواء أمفيتامين( نظير ودي غير مباشر ) مع الأدوية المثبطة لهذا الانزيم تؤدي الى ظهور علامات زيادة تركيز نور- أدرينالين المتمثلة بصداع شديد وعدم انتظام ضربات القلب وارتفاع في التوتر الشرياني ( hypertension ) وقد يصل هذا الارتفاع إلى مرحلة الخطر ( hypertension crisis ) . هناك مستحضرات صيدلانية ( مستحضرات ضد السعال والحساسية ) قد تباع بدون وصفة طبية تحتوي على مركبات أمينية أخرى ، مثل : دواء افدرين ( ephedrine ) ودواء فينيل افرين ( phenylephrine ) ،. والتي تتداخل مع الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين مثل : فينيلزين (phenezine ) ، ترانيل سايبرومين ( tranylcypromine ) ، ودواء بارجالين ( pargyline ) .
هناك تداخل قد يكون خطيرا في بعض الأحيان يؤدي إلى ارتفاع حاد في التوتر الشرياني عند الأشخاص الذين يعالجون بالأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين وأكل الطعام الذي يحتوي على مادة تايرامين ( tyramine ) ، كالجبن ، وبعض المشروبات الكحولية ، والشوكولاتة ، وكبد الدجاج ، وغيرها . والمعروف بأن مادة تايرامين تستقلب بواسطة الإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين ( MAO ) وهذا الانزيم موجود عادة في أغشية الأمعاء والكبد حماية للجسم من خطر هذه المركبات التي ترفع التوتر الشرياني . إلا أن تثبيط هذا الأنزيم يؤدي إلى زيادة في تركيز مادة تايرامين غير المستقلبة وبالتالي تراكمها في الجسم مسببة تحرر مادة نور- أدرينالين من الأعصاب الودية .
الأدوية المثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين مع أدوية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات
( MAOI – Tricyclic antidepressants )
تعمل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ( مثل : أميتربتلين ( amitriptyline ) ودواء اميبرامين (imipramine) على توقف عملية إعادة أخذ نور- أدرينالين المحررة من مناطق تخزينه في الأعصاب ، وبالتالي زيادة تركيزه . ولذلك فان هناك تحذيرا من أخذ هذه الأدوية مع أدوية مثبطة للإنزيم المؤكسد للمركبات أحادية الأمين خوفا من ظهور آثارا سيئة تتمثل بتفاعلات شبيهة بالأتروبين ، رجفان ، تشنجات ، ارتفاع درجة حرارة الجسم .
المرجع : الحنيطي، راتب : كتاب التداخلات الدوائية
التداخلات الدوائية – 10
تداخلات دوائية مفيدة( useful drug – drug interactions ).
هناك بعض حالات من التداخلات الدوائية تكون مرغوبة ومطلوبة ، ذلك أنها تحقق الأهداف التالية ( مجتمعة أو متفرقة ) :
أ – التآزر أو زيادة الفعالية الدوائية .
( enhancement of drug action – synergism)
ب – تقليل زمن تعرض الجسم للأدوية نتيجة اختصار وقت المعالجة .
ج – تقليل كمية جرعة كل من الأدوية المستخدمة في المعالجة وبالتالي تقليل ظهور سمية الأدوية .
والأمثلة التالية توضح بعضا من التداخلات الدوائية المرغوبة والتي تحقق هذه الأهداف :
1 – استخدام أكثر من مضاد بكتيري في نفس الوقت. ( antimicrobial combinations)
ذكرنا بأن إعطاء دواء مضاد بكتيري موقف للنمو مثل تتراسيكلين ومشتقاته يعطل عمل مضاد بكتيري قاتل للبكتيريا مثل دواء بنسلين ومشتقاته ، ذلك أن الأدوية القاتلة للبكتيريا تحتاج إلى بكتيريا نشطة النمو وتنقسم لتكّون جدار خلية آخر بشكل مستمر حتى تتمكن هذه الأدوية القاتلة من إعطاء مفعولها القاتل . وهذا الفعل يبطل بوجود أدوية موقفة للنمو بحيث لا تتمكن البكتيريا من الانقسام وتكوين جدار خلية باستمرار .إلا أن بعض الدراسات بينت أن هناك مواضع تكون القيمة العلاجية أفضل عند أخذ أكثر من دواء في نفس الوقت ، وهذه المواضع هي :
استخدام دواء بنسلين مع دواء كلورتتراسيكلين لمعالجة التهابات أغشية الدماغ والحبل الشوكي الناتج عن بكتيريا المكورات الرئوية ( pneumococcal meningitis ) ، النتائج أظهرت تحسنا بنسبة 79***1642; مقارنة ***65170; ( 30***1642; ) عند المرضى الذين استخدموا بنسلين لوحده .
دراسة أخرى لطفل أصيب بالتهاب السحايا وعولج بأدوية مجتمعة هي : أمبسلين ، كلورامفينيكول ، ودواء ستريبتومايسين حيث كانت النتيجة 10***1642; مقارنة ***65170; (4 ***1642; ) عند استخدام دواء أمبسلين لوحده .وبشكل عام فان استخدام مشتقات بنسلين مع مجموعة أدوية أمينوجلايكوسايد ( aminoglycosides ) يعطي نتائج حسنة ضد العديد من الانتانات البكتيرية مثل انتانات غشاء القلب ( enterococcal endocarditis ) . وإعطاء اكثر من مضاد بكتيري بحيث يكون لكل منهما آلية عمل مختلفة عن الآخر ، عندئذ تكون النتائج ُمرضية جدا ، وخير مثال هو دواء سلفاميثكسازول ( sulfamethoxazole ) مع دواء ترايميثوبريم ( trimethoprim ) ، ذلك أن كل دواء يمنع -بطرق مختلفة- تخليق الأحماض النووية والبروتينات الضرورية لكثير من البكتيريا .إضافة إلى أن إعطاء أكثر من مضاد بكتيري مفيد في معالجة الانتانات الناتجة عن خليط من الميكروبات. ذلك أن بعض الانتانات الناتجة عن أكثر من ميكروب قد لا تستجيب إلى مضاد بكتيري واحد ، وانما تحتاج إلى إعطاء اكثر من مضاد بكتيري في آن واحد .
كذلك هناك حالات من الانتانات البكتيرية الشديدة التي لم يحدد بعد نوع الميكروب أو الميكروبات المسببة ، تقتضي الحاجة إلى إعطاء خليط من مضادات الميكروبات لحين ظهور الفحوصات المخبرية التي تحدد نوع الميكروب المسبب والعلاج المناسب . ولقد لوحظ بأن استخدام خليط من الأدوية يمنع أو يؤخر حدوث مقاومة البكتيريا للأدوية المضادة للميكروبات .
2- استخدام ليفو- دوبا مع كاربيدوبا ( levodopa & carbidopa ) .
ليفو-دوبا دواء يستخدم في معالجة داء باركنسون وفعاليته تعتمد على على قدرته في عبور الحاجز الدموي الدماغي ( blood – brain barrier ) . لسوء الحظ فان جرعات عالية من الدواء يجب أن تعطى حتى نحصل على كمية كافية تصل إلى الدماغ لاعطاء الفائدة العلاجية . ذلك أن الدواء يستقلب في الكبد والأمعاء قبل أن يصل الى الدماغ بنسبة (95 ***1642;– 99***1642; )من الجرعة المعطاة . دواء كاربيدوبا والذي لا يعبر الحاجز الدموي الدماغي يمنع عمليات الاستقلاب التي تحصل لدواء ليفو-دوبا ويسمح باعطاء جرعات قليلة من ليفو-دوبا وبهذا الخليط من الدوائين نحصل على جرعات قليلة وقيمة علاجية أفضل اضافة الى تقليل الآثار الجانبية .
3- دواء اميبينيم مع مادة سيلاستاتين ( imipenem – cilastatine ) .
يعتبر دواء اميبينيم من الأدوية الحديثة ، وهو ينتمي الى مجموعة ثاينمايسين ( thienamycin ) المشتقة من مجموعة أدوية بيتا لاكتام المضادة للبكتيريا . يتميز هذا الدواء بطيف أوسع ضد الميكروبات مقارنة بأدوية مجموعة بيتا لاكتام ، كما أنه شديد المقاومة تجاه الانزيم المحطم لحلقة بيتا لاكتام . دراسة الحركية الدوائية لهذا الدواء في جسم الانسان أظهرت أن له فترة نصف عمر قصيرة تقارب ساعة واحدة ، وأن كمية الدواء التي تطرح عن طريق الكلى بشكلها الفعال بلغت 6 – 38 ***1642; من الجرعة المعطاة اعتمادا على كمية تلك الجرعة . وهذا راجع الى أن دواء اميبينيم يستقلب بدرجة عالية عن طريق انزيم موجود في خلايا منطقة النبيبات الدانية للكلى ( proximal tubular cells ) يطلق عليه ( dehydropeptidase ) . وللتغلب على سرعة استقلاب الدواء فان العديد من مثبطات هذا الانزيم قد بحثت ودرست الى أن تم الاهتداء أخيرا على مادة سيلاستاتين التي ليس لها فعالية ضد الميكروبات ولا تؤثر على فعالية وفترة نصف العمر للدواء ، وأن وظيفة هذه المادة هي فقط منع تحطيم الدواء عن طريق الانزيم . حيث لوحظ أن تركيز دواء اميبينيم الفعال في البول قد بلغ تقريبا 70 ***1642; ، مما يعطي فرصة أفضل لضمان السيطرة على التهابات المجاري البولية ولبقاء الدواء بشكله الفعال في الدورة الدموية .
4-دواء فلورويوراسيل ودواء سيميتيدين ( fluorouracil – cimitidine ) .
دواء فلورويوراسيل من الأدوية الأكثر استخداما ضد العديد من حالات السرطان وخصوصا سرطان الثدي ، والمعدة ، والقولون . الا أن دراسة حركته الدوائية أظهرت تباينا في توافره الحيوي في أجسام المرضى وحتى في جسم المريض الواحد ، ولقد لوحظ أن هناك عوامل عديدة وراء هذا الانخفاض في توافره الحيوي ، منها : أن الدواء قاعدي التفاعل قيمة ثابت تأينه ( pKa ) هي 8.1 وبالتالي يميل الى حالة التأين في درجات الحموضة المنخفضة وحتى عند درجة حموضة الاثني عشر الطبيعية . يمكن القول نظريا بأن دواء سيميتيدين يتوقع منه تحسين التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل من خلال طرق متنوعة منها : تثبيط افراز حمض المعدة وبالتالي رفع قيمة درجة الحموضة مما يقلل من تأين دواء فلورويوراسيل وزيادة امتصاصه ، اضافة الى أن دواء سيميتيدين يثبط انزيمات الكبد وخصوصا تلك المسؤولة عن أكسدة الدواء وايضا يقلل من تدفق الدم الى الكبد ، كل ذلك يؤدي الى زيادة التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل . لكن التجارب العملية بينت أهمية دواء سيميتيدين في تأخير الاستقلاب الدوائي وتقليل تدفق الدم للكبد في تحسين التوافر الحيوي لدواء فلورويوراسيل .
1- مثبطات الأنزيم المسؤول عن تخريب مضادات بيتا لاكتام الحيوية ( beta – lactamase inhibitors ) .
إن أحد أسباب مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية تأتي من خلال إنتاجها انزيما له القدرة على تحطيم المضادات الحيوية ، مما يقلل من فعالية الدواء ، الأمر الذي يتطلب معه زيادة الجرعة الدوائية وربما زيادة عدد أخذ الجرعات أيضا . لقد وجد أن هناك بعض المركبات الكيميائية لها القدرة على الارتباط بالانزيم الذي يحطم مضادات بيتا لاكتام الحيوية مما يمنع تحطمها بذلك الانزيم ، وهذا المركب هو حمض كلافيولانيك ( clavulanic acid ) والذي تنتجه ( streptomyces clavuligerus ) . شديد الارتباط بالانزيم المحطّم لمضادات بيتا – لاكتام الحيوية الذي تفرزه العديد من الميكروبات موجبة وسالبة غرام ، يمكن إعطاءه عن طريق الفم مع دواء أموكسيسيلين ( amoxycillin ) أو عن طريق الحقن مع دواء تيكارسيلسن ( ticarcillin ) . َسلباكتام (sulbactam ) مادة كيميائية أخرى تشابه مادة حمض كلافيولانيك في الصيغة البنائية وتثبط الانزيم المحطّم لمضادات بيتا – لاكتام الحيوية يعطى عن طريق الفم أو الحقن العضلي والوريدي مع مضادات بيتا – لاكتام الحيوية ، لكن الجرعات يجب أن تحسب بعناية لدى المرضى الذين لديهم قصور في وظائف الكلى .
الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية ,ط1 2022
التداخلات الدوائية – 11
تداخلات النباتات الطبية مع الأدوية Medicinal plants – drug interactions ))
يعرف النبات الطبي على أنه النبات الذي يحتوي في عضو أو أكثر من أعضائه المختلفة أو تحوراتها على مادة كيميائية واحدة أو أكثر بتركيز منخفض أو مرتفع ولها القدرة الفسيولوجية على معالجة مرض معين أو على الأقل تقلل من أعراض الإصابة بهذا المرض إذا ما أعطيت للمريض إما في صورتها النقية بعد استخلاصها من المادة النباتية أو إذا ما تم استخدامها وهي ما زالت على سيرتها الأولى في صورة عشب نباتي طازج أو مجفف أو مستخلص جزئيا .
والنباتات الطبية تم استخدامها منذ القدم لأن الإنسان خلق ليجد نفسه بين النباتات ، فوجد فيها غذاؤه وكساؤه . لكن مع تقدم العلوم الصيدلانية وخصوصا علم العقاقير الذي من خلاله بلغ علماء العقاقير قدرا كبيرا من العلم في مجال تصنيع الأدوية كيميائيا ، حيث حلت هذه الأدوية محل التداوي بالنباتات الطبية . إلا أن الرجوع إلى الطبيعة يراود الإنسان بين الفينة والأخرى فيعود لاستخدام النباتات الطبية ، وفي الوقت الحاضر ، أخذت المداواة بالأعشاب والإقبال عليها حيزا كبيرا وخصوصا بعد أن أدرجت منظمة الغذاء والدواء الأمريكية الأعشاب الطبية تحت قائمة المكملات الغذائية عام 1990 ، دلت الدراسات التي أجريت في الولايات الأمريكية على موضوع استخدام هذه الأعشاب ، بأن المبيعات السنوية بلغت ما بين 2 – 3 بليون دولار أمريكي ، وفي عام 1997 أجريت دراسات مسحية قدرت عدد المستخدمين للأعشاب الطبية في أمريكا الى ما يقارب 60 مليون شخص ، وأن ربع هذا العدد ( 15 مليون شخص ) كانوا يستخدمون المستحضرات العشبية والفيتامينات مع أدوية كانت موصوفة لهم من قبل الأطباء ، ونتيجة لذلك فان الكثير منهم عرضة لأخطار التداخلات . ومن الأشياء التي تزيد الأمر سوء هو أن حوالي 47 – 72 % من المرضى لا يعيرون اهتماما بذكر الأعشاب الطبية ومستحضرات الفيتامينات عند الأطباء ولا عند الصيدلاني الذي يقوم بصرف الوصفة الطبية .
ولسوء الحظ فان الأوراق العلمية التي تتحدث عن التداخلات بين الأدوية والنباتات الطبية تكاد تكون معدومة ، وقد يكون السبب في ذلك هو عدم القدرة على التعرف وتحديد آلية التداخل ، ذلك أن النبات الطبي يحتوي على عدد كبير من المواد الكيميائية الأمر الذي يصعب معه تحديد المادة التي أحدثت التداخل . ولهذا فان أمام الطاقم الطبي وخصوصا الذين لهم علاقة مباشرة مع المريض مثل الأطباء والصيادلة مسؤولية الحد من خطر التداخلات التي قد تتسبب في إيذاء المريض وخصوصا إذا كان المريض يأخذ أدوية ذات دليل علاجي ضيق مثل ثيوفلين و فينايتون ودواء ديجوكسين .
معظم التداخلات الدوائية مع الأعشاب الطبية هي نظرية وقد تكون متوقعة الحدوث بناء على أسس علمية وليست مبنية على أسس تجريبية ( الا في حالات محدودة جدا ) .
ومن الأمثلة على ذلك ما يلي :
1- نبات الجنسنينغ وأسمه العلمي هو ( Panax Ginseng ) ، ويسمى العشبة السحرية ، وهو نبات منتشر في شرق قارة آسيا وبعض أنحاء كوريا ، وله أنواع عديدة وأن النوع الجيد منه إذا تعرض للبخار قبل أن يجف صار لونه أحمر . والنبات ينبت في الأمكنة المظلمة والرطبة بعيدا عن أشعة الشمس ، والجزء المستخدم هي الجذور . استخدام نبات الجنسنغ يؤدي إلى تثبيط استقلاب دواء هكساباربيتال ( hexabarbital ) ، ويؤدي الى زيادة طرح بعض الفيتامينات مثل فيتامين ب1 ، وفيتامين ب2 ، وفتيتامين ج . وتوقعات بحدوث تداخلات دوائية مع الأدوية الخافضة لسكر الدم ، وأدوية القلب .
2- الثوم : الاسم العلمي هو ( allium sativum ) ينتمي إلى الفصيلة النرجسية ( amarylliaceae ) يمكن أن يزيد من فعالية أدوية مانعة تخثر الدم ( anticoagulants ) والأدوية المانعة لتجمع الصفائح الدموية
3- العرقسوس : الاسم العلمي هو ( glycyrrhiza glabra ) ، يعتبر العرقسوس مشروبا شعبيا في معظم بلدان الشرق الأوسط وبلدان حوض البحر الأبيض المتوسط ، وكثير من البلدان ذات المناخ القاري ( الحار الجاف صيفا ) لتقليل الإحساس بالعطش . يحتوي العرقسوس على مركبات عديدة ، منها : جلايكوزايد الجليسرهيزين (glycyrrhizin glycoside) وهو المسؤول عن المذاق الحلو ، والذي يعتبر أحلى من السكر خمسين مرة . وجلايكوزايد السابونين ( saponin glycoside ) المسؤول عن تكوين الرغوة ، والمركبات السابونية تؤدي الى تحلل كريات الدم الحمراء ، ولذلك فان حقن ( 1 سم3 ) من عرق السوس في الدم تؤدي إلى الوفاة بعكس شربه . كما يحتوي العرقسوس على مادة كاربينوكسولون ( carbenoxolone ) التي تعمل على حبس عنصر الصوديوم والماء في الجسم محدثة ارتفاعا في ضغط الدم . لا ينصح شرب العرقسوس اذا كان الشخص يشكو من ارتفاع التوتر الشرياني بسبب حدوث تداخل دوائي ما بين العرقسوس والأدوية الخافضة لارتفاع التوتر الشرياني .
4- جنكو بيلوبا ( Ginkgo biloba ) : من الأشجارالمتعارف عليها منذ القدم ( مذكرة ومؤنثة ) ، وتعود الى حوالي 250 مليون سنة ، قد يصل ارتفاعها الى 30 – 40 متر وانتشار مقداره 8 م وقد يصل قطر الجذع الى 3 – 4 م ، والشجرة مستقيمة الجذع عمودية وتشكل أغصانها في فصل الربيع . وأوراقها فريدة ومثيرة للاهتمام مروحية الشكل ( fan – shaped ) ، جلدية الملمس وناعمة ، والورقة مقسومة بشق واضح من الوسط يشق الورقة الى نصفين ، ومن هنا جاء اسم النبتة ( Biloba ) وتعني ( two lobes ) . وقد تم تحديد مستخلص هذه الأوراق ووجد بأنها تحوي على مواد فعالة تنتمي الى مجموعتين هما : ( ginkgolides ) ومن أهمها هي مادة ginkgolide B ومجموعة Bilobide وقد أمكن أيضا تحديد فعاليتها البيولوجية على أنها مضادة لعمليات الأكسدة وتحفيف نشاط الجذور الحرة المؤذية للجسم ، كما أن مستخلص أوراق النبات يحسن نشاط الدماغ عن طريق منع تجمع الصفائح الدموية ، وبسبب زيادة التروية الدموية فانها تفيد في معالجة مرض الزهايمر عندما يكون في مراحله الأولى وحالات الكآبة المستعصية وحالات طنين الأذن وضعف الانتصاب الجنسي ، بجرعات تتراوح من 120 – 240 ملغم.
ولقد نشر في أوراق علمية محدودة تحدثت عن احتمالية زيادة النزيف الدموي لمرضى يأخذون هذه النبتة مع أدوية تمنع تجمّع الصفائح الدموية كدواء أسبرين ودواء دايبيراديمول ( dipyridamole ) وكذلك مع دواء وارفارين المانع لتخثر الدم .
5- بعض الخضروات مثل القرنبيط ( cauliflower ) والملفوف ( cabbage ) تحتوي مواد لها القدرة على تحفيز نشاط الانزيمات المسؤولة عن عملية الاستقلاب . لقد وجد بأن هذه الخضروات تحتوي على مركبات تنتمي الى مجموعة الاندول ( indoles ) والتي لها تأثير بيولوجي ولها القدرة على التدخل في استقلاب الأدوية ، فدواء باراسيتامول يستقلب بدرجة أعلى بتناول مثل هذه الخضروات ، وكذلك دواء وارفارين، وأن التوافر الحيوي لدواء فيناسيتين ( phenacetin ) يقل بنسبة 50 % مقارنة بتناول طعام خالي من الخضروات التي لا تحتوي على مركبات الاندول .
6- الخضروات والحمضيات التي تحتوي مركبات فلافونويدية ( flavonoids ) ، مثل ليمون الجنة ( الليمون الهندي ) ( grapefruit ) والذي يحتوي على مواد فلافونويدية – نارينجين – تعمل على زيادة كمية بعض الأدوية في الدم عن طريق تقليل استقلاب الأدوية المبكر ( first – pass metabolism ) . فشرب عصير ليمون الجنة مع دواء فيلوديبين ( felodipine ) يرتفع توافره الحيوي بنسبة 206 و 284 % عند مقارنته عندما يؤخذ مع الماء ، وكذا دواء نيفيديبين ( nifedipine ) الذي يرتفع توافره الحيوي الى أكثر من الضعف عند أخذه مع هذا العصير . عصير ليمون الجنة يزيد من التوافر الحيوي للأدوية التالية : ميدازولام ( midazolam ) ، ترايازولام ( triazolam ) ، تيرفينادين ( terfenadine ) ، سيمفاستاتين ( simvastatin ) ، ودواء ميثيل بريدنيزول ( methylprednisolone ) . أشارت الدراسات إلى أن الجرعات القليلة من شراب عصير ليمون الجنة في بادئ الأمر يثبط نشاط أنزيمات الأمعاء ، ولهذا تكون الزيادة في التوافر الحيوي لمثل هذه الأدوية قليلة . بينما الجرعات المتكررة تعمل على تثبيط أنزيمات الكبد المسؤولة عن استقلاب مثل هذه الأدوية ، ولهذا فان زيادة التوافر الحيوي تكون ملحوظة بشكل كبير . وأن الأنزيمات التي يثبطها عصير ليمون الجنة تتبع لنظام أنزيمي متعدد يطلق عليه سايتوكروم ب450 ( cytochrom P 450 ).
6 – عشبة القديس يوحنا ( St.John’s Wort – Hypericum perforatum ) :
تباع هذه النبتة وتوصف بدون وصفة طبية في كثير من البلدان باعتبارها نبتة طبية تقليدية لمعالجة الاكتئاب . وقد أشارت عدة أوراق حديثة عن حدوث تداخلات بين هذه النبتة وبين الأدوية التالية : دواء سيكلوسبورين ( ciclosporin ) , وارفارين ( warfarin ), اندينافير ( indinavir ) , ديجوكسين ( digoxin ) , ثيوفللين ( theophylline ) , وموانع الحمل الفموية . ( oral contraceptives ) وأن آلية التداخل هذه ناتجة في معظمها عن التحفيز الانزيمي لبعض الانزيمات التابعة لنظام سايتوكروم ب450 ( cytochrome P450 ) ، والذي قد يؤدي الى تقليل تركيز الأدوية التي تستقلب عن طريق هذه الانزيمات وبالتالي تقليل فعاليتها ، وأن وقف أخذ هذه النبتة يمكن أيضا أن يزيد من تركيز الأدوية والوصول الى تراكيز عالية قد ينتج عنها ظهور الآثار السامة .
المصدر : الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية
التداخلات الدوائية- 12
بقي أن نشير الى أن هناك مجموعة من الإرشادات التي نضعها أمام زملائنا للحد من حدوث التداخلات ، وهي
1- تحديد عوامل الخطورة لدى المريض : وأهم هذه العوامل هي : العمر ، طبيعة المشاكل الصحية لدى المريض ( أمراض الكلى ، الكبد ، …. ) ، السلوك الغذائي ، التدخين ، شرب الكحول ، وغيرها .
2- معرفة التاريخ الدوائي : ضرورة المعرفة الدقيقة والشاملة لكل من الأدوية التي تصرف للمريض بوصفة طبية والتي لا تصرف بوصفة طبية . ذلك أن كثيرا من المرضى لا يعيرون اهتماما للأدوية التي يأخذونها بدون وصفة طبية ولا يتذكرونها ، وربما تكون هي السبب في حدوث كثير من التداخلات الدوائية .
3- المعرفة الجيدة للأدوية :معرفة خصائص الدواء والفعل الدوائي الرئيسي والثانوي وخصوصا الأدوية الداخلة في المعالجة والأدوية المتوقع وصفها للمريض ، ضرورية للحد من حدوث التداخلات الدوائية . . أيضا يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار الأدوية البديلة الأقل تسببا في حدوث التداخلات الدوائية .
4- استخدام أقل عدد ممكن من الأدوية في المعالجة .
5- تثقيف المرضى : ويتمثل ذلك في إعطاء الإرشادات الوافية حول الاستخدام الصحيح للأدوية ، وكذلك معلومات عن الأدوية الداخلة في المعالجة . والطلب من المرضى تسجيل أي أثر سلبي أو أثر غير متوقع للدواء .
6- المراقبة الدورية لنظام المعالجة : ليست فقط من أجل تسجيل حدوث التداخلات الدوائية بل أيضا ملاحظة أي أثر سلبي للدواء قد يظهر على المريض ، ووضع الحلول المناسبة لتفاديها أو الحد منها. وأن أي تغير قد يظهر على سلوك المريض يجب أن يفسر على أنه ناتج عن الآثار الجانبية للأدوية مالم يثبت العكس .
7- نظام المعالجة الفردية : من المعروف بأن مدى الاستجابة الدوائية يختلف من شخص إلى آخر . اعتمادا على عدة عوامل أهمها العامل الوراثي . وأن نظاما علاجيا لمريض قد لا يناسب مريضا آخر لنفس الحالة . وعليه فان الأولوية لوضع نظام معالجة للمريض يجب أن يأخذ بعين الاعتبار حاجة المريض ومدى استجابته السريرية للدواء .
المرجع : الحنيطي ، راتب : كتاب التداخلات الدوائية
المشرفون المحترمون
أرجو تثبيت العنوان ( التداخلات الدوائية – 12 ) وليس كتاب التداخلات الدوائية -12 ) يعني شطب كلمة كتاب
ولكم جزيل الشكر
حمل من المرفقات
| اسم الملف | نوع الملف | حجم الملف | التحميل | مرات التحميل |
| المسكنات الدوائية في طب الأسنان.docx |  |
124.7 كيلوبايت |  |
المشاهدات 17 |
تأثير التدخين على معايير الحركة الدوائية السريرية
(Effects of cigarette smoking on pharmacokinetic parameters)
المقصود بالمفهوم الصيدلاني معايير الحركة الدوائية هي تلك العمليات الحيوية التي يقوم بها الجسم على الدواء أثناء أخذه ، وهي أربع عمليات أساسية : امتصاص الجسم للدواء من منطقة اعطائه ، وتوزيعه على أنسجة الجسم ، واجراء عمليات الاستقلاب المختلفة على الدواء – والتي تحدث بشكل أساسي في الكبد – تمهيدا لطرحه من الجسم ، وأخيرا ابعاد الدواء من الجسم عن طريق طرحه ، حيث يكون للكلى الدور الرئيسي في عملية طرح الدواء ومخلفاته من الجسم .
وهذه العمليات الحيوية هي التي تحدد زمن بقاء الدواء في الجسم ، وأن أي تأثير على هذه العوامل يؤدي الى خلل في زمن بقاء الدواء في الجسم سلبا أو ايجابا ، والأمر يصبح أكثر خطورة عند الحديث عن أدوية تتأثر فعاليتها الدوائية بأي نقصان أو زيادة في تركيزها في الدم ، ومثل هذه الأدوية يطلق عليها الأدوية ذات النوافذ العلاجية الضيقة ( Narrow therapeutic window ) مثل دواء ثيوفيلين ( theophylline ) ، وداء ديجوكسين ( digoxin ) ودواء فينايتون ( phenytoin ) وغيرها .
فاذا نقص معدل الاستقلاب مثلا ، يحدث تراكم للدواء في الجسم وتظهر الأعراض السامة على المريض بسرعة ويلزم تخفيض الجرعة، أو أن يزيد معدل طرحها فان فعاليتها تقل ويلزم زيادة الجرعة ، هذه التأثيرلت قد يكون مصدرها تغير فسيولوجي كما هو الحال في بعض الأمراض وخصوصا تلك التي تصيب الكلى والكبد ، أو أخذ أكثر من دواء في وقت متزامن يؤدي الى أن يتأثير كل منهما على الآخر ، أو قد تتأثر المعايير الحركية للدواء عن طريق وجود الطعام ، وغيرها من عوامل أخرى .
يؤثر التدخين على معايير الحركية الدوائية لزيادة عدد المدخنين ولما يحتويه على أكثر من ( 4 ) آلاف مركب ، وخصوصا المركبات الهيدروكربونية العطرية متعددة الحلقات ( Polyaromatic hydrocarbons ) والتي تنتج من الاحتراق غير المكتمل أثناء عملية التدخين مثل مركب بنزوبايرين ( 3, 4- benzopyrene ) ومركب بنزوفلورين ( 3,4- benzofluorene ) ومركب أنثراسين ( anthracine ) ،وفلورانثين ( fluoranthene ) ، ومركب بايرين ( pyrene ) ومركب كرايزين ( chrysene ) .
هذه المركبات وجد بأنها تشجع فعالية الأنزيمات الاستقلابية ، ولقد لوحظ بأن النيكوتين يشجع استقلاب نفسه ، من خلال دراسات أجريت على أشخاص مدخنين وغير مدخنين ، حيث خلصت الدراسات الى قصر فترة نصف عمر النيكوتين في الأشخاص المدخنين مقارنة بغير المدخنين .
ولكن بالرغم من هذه النتائج يبقى النيكوتين محفّزا ضعيفا مقارنة بالمركبات الهيدروكربونية العطرية سالفة الذكر والتي تعتبر محفزا قويا وتبقى في أنسجة الجسم لفترة زمنية طويلة بسبب ما تملكه من درجة عالية من الذوبان في الدهون .
ليست جميع مكونات التبغ محفّزة للانزيمات المسؤولة عن استقلاب المواد الكيميائية ومنها الأدوية ، لكن في الحقيقة فان بعضا من هذه المكونات يثبط نشاط الانزيمات ، ولكن التأثير الغالب للتدخين هو التحفيز الانزيمي والذي ينتج عنه زيادة في معدل الاستقلاب الدوائي .
بعض الدراسات أشارت الى أن التدخين يزيد من معدل استقلاب الأدوية التالية
( imipramine, mepromate, oestrogens, pentazocine, phenylbutazone, theophylline and warfarine )
وقد يعاكس النيكوتين فعل أدوية مثل مدرات البول ، كدواء فيوروسيمايد ( furosemide ) بسبب قدرة النيكوتين على زيادة افراز هرمون المضاد للتبول ( antidiuretic hormone, ADH ) ، لكن وجد عند المدخنين لفترات طويلة أن هذا الأثر ضعيف ، ربما بسبب تكيّف الجسم مع مادة النيكوتين وما يتبعه من زيادة افراز هرمون المضاد للتبول .
أشارت بعض دراسات الى أن التدخين يقلل من امتصاص الانسولين ( insulin ) والذي يعطى عن طريق الجلد ، وأن المدخنين المصابون بالسكري يحتاجون الى زيادة في جرعة الانسولين ما بين ( 15 – 20 ) % مقارنة بغير المدخنين ، في حين أن دراسات أخرى لم تكشف عن تأثير ملحوظ .
هناك علاقة ما بين التدخين وقلة تحمل الألم ( pain tolerance ) ، وهذا يتطلب زيادة جرعات المسكنات مثل المورفين، البيثيدين، ودواء بروبوكسيفين (dextropropoxyphene ) ، وقد يكون أحد العوامل في زيادة الجرعات هو دور التبغ في التسريع الاستقلابي لمثل هذه الدوية . وهناك دراسات حول هذا الموضوع تجرى قد تغير من هذه الحقائق أو تزيد ، وخصوصا الى أن مثل هذه الدراسات أجريت على أدوية محدودة وعلى عدد محدود من المرضى ، وعلى الباحث المهتم أن يتابع مثل هذه الأوراق العلمية المتجددة .
تاثير التدخين على آلية فعل الأدوية عن طريق احداث خلل فسيولوجي (Effect of cigarette smoking on clinical pharmacodynamics)
كما هو الحال في تأثير التدخين على الحركة الدوائية من شح في الأوراق العلمية ، نجد أيضا شحا في الدراسات المتعلقة بتأثير التدخين على فسيولوجيا أعضاء الجسم المختلفة وعلاقتها بالتاثير الدوائي على ذلك العضو ، والأمر بحاجة الى مزيد من الدراسات التي تبحث في هذا الأمر ، على أننا نقدم للقاريء الكريم بعض ما وقع تحت ايدينا حول هذا الموضوع .
– الجهاز القلبي الوعائي ( Cardiovascular system )
التدخين كما أشرنا له علاقة بتنبيه الجهاز العصبي الودي والذي يؤدي الى رفع ضغط الدم ( رفع التوتر الشرياني ) من ( 5 – 10 ) ملم زئبقي ، وزيادة في معدل ضربات القلب ( 10 – 20 ضربة / دقيقة ) ، وبالتالي زيادة في نتاج القلب . هذه التغيرات تعزى الى تأثير النيكوتين ، ذلك أن اعطائه لعدد من المتطوعين الأصحاء بالحقن الوريدي البطيء وبكميات محسوبة اعتمادا على وزن الجسم ولفترة زمنية محسوبة أيضا أدى الى ملاحظة هذه التغيرات .
ويساعد النيكوتين على زيادة تركيز الهرمون المضاد للتبول ( vassopresine , ADH ) ، الذي يقوم يقو م برفع التوتر الشرياني لتأثيرة القابض للأوردة الدموية ، ولكن هذه العلاقة بحاجة الى المزيد من الدراسة والبحث . كما أن النيكوتين يعمل على تحرر مادة نور-أدرينالين ومادة أدرينالين والنتيجة هي رفع ضغط الدم كما أشرنا الى ذلك من قبل .
النقطة المهمة في هذا الموضوع أن الدراسات لم تول اهتماما بفاعلية الأدوية المستخدمة في علاج ارتفاع ضغط الدم وربطها بعادة التدخين وعلى الدراسات المستقبلية أن تبحث في الجرعات الثابتة التي تسيطر على ارتفاع ضغط الدم بوجود التدخين واذا كان هناك تعديل في الجرعات عليها أن تجد السبب الحقيقي ، كأن يكون للتدخين دور في تسريع استقلاب مثل هذه الأدوية وبالتالي رفع الجرعة ، أو معاكسة فعاليتها عن طريق رفع تركيز بعض المواد الأصيلة في الجسم عن طريق التدخين والتي لها دور في رفع ضغط الدم ، وهنا يلزم تقليل الجرعة ، الخ .
قد يعاني بعض أمراض القلب وخصوصا ارتفلع ضغط الدم من ارتفاع دهون الدم ، والذي يشكل صعوبة في اختيار أدوية ضغط مثل صادات مستقبلات بيتا ( beta – blockers ) وبعض مدرات البول مثل مجموعة ( thiazides ) ، لأن مثل هذه المجموعات ترفع من دهون الدم .
اضافة الى دور التدخين في التأثير السلبي على فسيولوجيا دهون الجسم وينصح بوقف التدخين أثناء المعالجة ، ولقد وجد بان هناك ارتفاع في كوليسترول الدم بعد اعطاء جرعات من النيكوتين للقردة عن طريق الفم ولمدة ( 24 ) شهرا ، وانخفاضا في بروتينات الدهن قليلة الكثافة ( low density lipoprotein , LDL ) ، المهم في تقليل تزكيز الكوليسترول في الدم .
وبناء على زيادة مخاطر تصلب الشرايين الذي يسببه التدخين فلا بد من تعديل جرعات الأدوية الخافضة لدهون الجسم ، وخصوصا تلك التي تستقلب عن طريق الكبد واجراء دراسات عليها.
– الهرمونات .
يعمل التدخين على رفع تركيز الأدرينالين والكورتيزول في الدم مما يزيد من مستوى السكر في الدم ، وهذا يؤدي الى صعوبة السيطرة على نسبة سكر الدم في مرضى السكري الذين بأخذون الانسولين أو أقراص خافضات السكر الفموية .
ومن جهة أخرى فان تركيز الانسولين يتأثر بشكل مباشر بالتدخين ، حيث لوحظ عند اعطاء الفئران ( 12 ملغم ) نيكوتين بأن تركيز الانسولين يقل بشكل ملحوظ ويكون واضحا بعد الاسبوع من اعطاء الانسولين ، هذه النتائج تتعدى السيطرة على السكري الى حقيقة وهي أن قلة الانسولين في الدم تزيد من مستوى الدهون في الدم فتزيد خطورة الاصابة بتصلب الشرايين ، وعلاوة على هذا ، فان قلة مستوى الانسولين في الدم تؤدي الى ايجاد النفور ( aversion ) والعزوف عن الأطعمة حلوة المذاق ، مثلما أن ارتفاع مستوى الانسولين في الدم يؤدي الى ولع بالمأكولات حلوة المذاق وهذا قد يؤدي الى تأثير سلبي في السيطرة على وزن الجسم .
تاثير التدخين على الشهية تجاه الطعام .
من الملاحظ بأن المدخنين تقل أوزانهم عن غير المدخنين لنفس العمر ، وأن المدخن المزمن يزيد وزنه عند اقلاعه عن التدخين .
ان قلة مستوى انسولين الدم الناتج عن التدخين لا يسبب فقط عزوف النفس عن الأطعمة حلوة المذاق ، بل أيضا زيادة العمليات الأيضية ( الهدم ) ( mtabolism ) وما يتبعها من استهلاك الطاقة ، وهذا ما يظهر فعلا على المدخنين وينعكس عليهم سلبا بقلة الوزن .
ولهذا فان الأدوية الكابحة للشهية والمستخدمة بغرض تقليل الوزن يمكن أن تجد لها مؤازرا ومعينا على فعلها لدى المدخنين . ان ايقاف التدخين يساعد على زيادة الوزن ، في حين أنه لا يمكن أن تكون هناك اسباب تدعو الى استمرار التدخين بقصد تخفيف الوزن الزائد.
– تأثير التدخين على مركبات البروستاجلاندين ( prostaglandins )
مركبات البروستاجلاندين عبارة عن مركبات أصيلة متعددة في الجسم مشتقة من أحماض أمينيةغير مشبعة تحتوي على (20 ) ذرة كربون من ضمنها حلقة خماسية ، وأن لها تأثيرات دوائية متعددة تحدثها في الجسم ، ويمكن لأي نسيج في الجسم أن يصنع مثل هذه المركبات تحت تأثير المنبهات ( stimuli ) ، ولقد وجد بأن تثبيط تصنيعها هو الأساس في عمل الأدوية المضادة للروماتيزم في تخفيف الألم ، مثل دواء اسبرين وباقي الأدوية التي تنتمي الى مجموعة الأدوية غير الستروئيدية المضادة للالتهابات الرماتيزية ( non – steroidal anti – inflammatory drugs , NSAID ) .
لوحظ بان التدخين له تأثير سلبي على تصنيع هذه المركبات في الجسم ، حيث أشارت بعض الدراسات بأن التدخين يقلل من كمياتها في الجسم ،وعلى ضوء مثل هذه النتائج فان تساؤلات تظهر تتعلق باستخدام الأدوية المضادة للروماتيزم ( anti- inflammatory drugs ) والتي تخفف الآلام عن طريق تثبيط مركبات البروستاجلاندين ، ويجب أن تكون هناك دراسات مستقبلية تحدد علاقة تأثير التدخين وهذه الأدوية .
التدخين والأدوية النفسية :
يمتاز النيكوتين بأنه مادة نفسية سهلة العبور عبر الحاجز الدموي الدماغي ( blood – brain barrier,BBB) والوصول الى الدماغ ، وله علاقة بتأثيرات مهدئة ومرخي انتقائي للعضلات الهيكلية ( skeletal muscle ) ، وهذا قد يؤثر على الفعل الدوائي للأدوية المهدئة أو المرخية للعضلات الموصوفة للشخص المدخن أو مع علكة النيكوتين المستخدمة للتوقف عن التدخين ، ولحد الآن لا توجد دراسات كافية تجيب عن التساؤلات المتعلقة بهذا الموضوع .
ان التغيرات في معايير الحركة الدوائية التي يحدثها التدخين لم تمتد ولم تواكب الكم الهائل من الأدوية المستخدمة سريريا ، وأن عدد الأدوية التي أجريت عليها الدراسات التي تبين تأثير التدخين على حركتها الدوائية في الجسم قليلة جدا .
الأمر الذي أوجد تساؤلات عديدة بدون اجابات ، وخصوصا تلك الأدوية التي تمتاز بنوافذ علاجية ضيقة ( narrow therapeutic window ) مثل دواء ديجوكسين ( digoxin ) ، ليثيوم ( lithium ) ، و دواء بروكين أمايد ( procainamide ) . يجب أن يكون الاهتمام منصبا على نصيحة المريض بترك عادة التدخين لتقليل تأثيرات التدخين على فعالية الأدوية .
المصدر : الحنيطي،راتب : كتاب حقيقة التدخين
التداخلات الدوائية – 1
تتأثر القيمة العلاجية لدواء عندما يتزامن مع أخذ دواء آخر أو غذاء من قبل المريض نتيجة التداخلات الدوائية – الدوائية والدوائية – الغذائية التي قد تحدث . بعض هذه التداخلات قد تكون من الناحية السريرية خطرة في حين أن البعض الآخر منها قد تكون أقل خطورة ، والتداخلات سواء كانت دوائية دوائية أو دوائية غذائية نؤدي الى زيادة سمية الأدوية أو تقليل القيمة العلاجية . ومع هذا ليست كل التداخلات سيئة فالبعض منها يمكن استغلاله بشكل إيجابي في المعالجة الدوائية أو معالجة الجرعات الزائدة التي قد يتناولها المريض .
تزداد خطورة التداخلات في حالة أخذ أكثر من دواء من قبل المريض في آن واحد ، وتزداد أيضا كلما تقدم الشخص بالعمر حيث تضعف الوظائف الفسيولوجية لكثير من أعضاء جسمه وخصوصا الأعضاء التي لها دور رئيس في التحكم بزمن بقاء الدواء في الجسم ، مثل : القلب والكبد والكلى ، وغيرها ، إضافة إلى إصابة الشخص بأمراض مزمنة تؤثر على حركية الدواء في الجسم .
ويكون تأثير التداخلات في أخطر حالاته عند استعمال الأدوية ذات الدليل العلاجي الضيق ( narrow therapeutic index ) كدواء ثيوفيلين ودواء فينايتون مع أدوية أو أغذية تتسبب في تغيير تركيز هذه الأدوية في الدم زيادة أو نقصانا .
ولما كان من المتعذر معرفة جميع أنواع التداخلات الدوائية معرفة شاملة ، فقد عمدت في هذا الكتاب الى التعريف بآليات التداخلات الدوائية التي تسهّل استنتاج حدوثها لدى العارفين بخصائص الأدوية . وقد حرصت على أن يكون هذا الكتاب قاعدة يستند عليها العاملون في القطاعات الطبية في تنبؤ حدوث أية تداخلات دوائية – دوائية أو دوائية – غذائية محتملة وذلك للحصول على أفضل نتائج لاستخدامات الأدوية .
يتألف الكتاب من فصلبن رئيسيين ، الأول يتناول التداخلات الدوائية – الدوائية ،والفصل الثاني يتناول التداخلات الدوائية – الغذائية .
ويتضمن الكتاب شرحا مفصلا لمختلف الآليات التي من خلالها تحدث هذه التداخلات ، سواء كانت تداخلات تحدث أثناء تحضير المستحضرات الصيدلانية قبل إعطائها للمريض ، أو تداخلات تحدث داخل جسم الإنسان والمتمثلة بالتداخلات الناتجة عن حركية الدواء وتلك الناتجة عن آلية فعل الدواء .
وإنني أهيب بزملائي الصيادلة والعاملين في القطاعات الطبية المختلفة الأخرى بذل أقصى ما لديهم لتجنب الوقوع في أخطار هذه التداخلات ، كما ويسعدني أن أستمع لآراء واقتراحات اخواني الزملاء وخاصة السلبية منها من أجل تحسين المادة العلمية للكتاب وزيادة للفائدة . وختاما ، لا يسعني إلا أن أتقدم بالشكر الجزيل إلى عمادة كلية الصيدلة / جامعة العلوم والتكنولوجيا الأردنية ممثلة بعميدها الأستاذ الدكتور معتز الشيخ سالم والدكتور صعفان الصافي / قسم الصيدلة السريرية الذي قام – مشكورا – بمراجعة الكتاب .
أسأل الله أن يكون ما قدمته نافعا لجميع المهتمين في القطاعات الطبية المختلفة ، والله من وراء القصد .
الصيدلاني راتب الحنيطي
22/5/2001
التداخلات الدوائية – 2
ظهرت في السنوات الأخيرة العديد من الأدوية الجديدة والتي ساهمت بشكل فعال في معالجة الكثير من الحالات المرضية . ومع ذلك فقد ترافق مع حسنات استخدام هذه الأدوية زيادة في الآثار السيئة المتعلقة بالدواء ، والتي يمكن التنبؤ ببعضها في حين أن البعض الآخر من هذه الآثار السيئة قد تظهر بشكل غير متوقع ومن الاستحالة بمكان التنبؤ بها . التداخلات الدوائية تعتبر أحد هذه الآثار الجانبية المرافقة عند استخدام الأدوية والتي يمكن تعريفها على أنها الحالة التي يتم فيها إخلال أو تدخل في مفعول دواء بسبب دواء آخر أعطي قبله أو في نفس الوقت . التداخلات الدوائية قد تكون مرغوبة وغير مرغوبة ، وقد تكون مفيدة وقد تكون ضارة . وأن هناك اهتماما بالغا تم تركيزه على هذا الموضوع حيث تم رصد العديد من التداخلات الدوائية وتخصيص مجلات علمية متخصصة تبحث بآلية حدوث التداخلات الدوائية وتحذر من التداخلات غير المرغوبة و المشاكل المترتبة على ظهورها وتنبه إلى طرق الوقاية لمنعها أو تقليلها. وأن مفهوم التداخلات الدوائية لم يعد محصورا بين الأدوية وحدها ، بل هناك تداخلات بين الدواء والغذاء ( drug – nutrient interactions ) – وهو ما سنتحدث عنه في الفصل الثاني من هذا الكتاب -إن شاء الله – وتداخلات دوائية مخبرية ( drug – laboratory test interactions ) – أي أن النتائج المخبرية قد تتاثر سلبا أو إيجابا بأخذ المريض دواء أثناء فترة عمل الفحوصات المخبرية . وأخيرا فان الدواء قد يحدث آثارا سيئة غير مرغوبة بسبب وجود مرض معين ، وهذا ما يطلق عليه بالتداخلات الدوائية – المرضية ( drug – disease interactions ) .
العوامل التي تساهم في ظهور التداخلات الدوائية تشمل ما يلي :
1- التأثيرات الدوائية المتعددة : معظم الأدوية المستخدمة في علاج الأمراض لا تمتلك فعالية واحدة فقط ، بل قد تؤثر على عدة أنظمة فسيولوجية داخل جسم الإنسان . وبالتالي فان هناك زيادة في احتمالية تعرض نظام فسيولوجي أو أكثر في الجسم نتيجة إعطاء أكثر من دواء في آن واحد ، فمثلا عند إعطاء دواء (chlorpromazine)من مجموعة الأدوية المضادة للذهان مع دواء( amitriptyline ) الذي ينتمي لأدوية مضادات الاكتئاب ، مع دواء ( trihexyphenidyl ) المستخدم لعلاج داء باركنسون ، في آن واحد ، فسوف تظهر على المريض بشكل واضح أعراض معاكسة استيل كولين( anticholinergic effects )) . لأن هذه الأدوية وان كان لكل منها فعالية دوائية خاصة به، إلا أنها تشترك جميعا في تأثيرها المضاد لفعل استيل كولين مثل جفاف الفم وتشويش في الرؤية وغيرها. وقد يكون هذا التأثير لكل دواء لوحده ضعيفا ، إلا أن اجتماع هذه الأدوية يعطي تأثيرا متآزرا وواضحا .
2- تردد المريض على أكثر من طبيب : وفي هذه الحالة قد يوصف للمريض أكثر من دواء ، فمثلا طبيب يصف دواء مضاد للهستامين ، وطبيب آخر يصف لنفس المريض دواء مضاد للقلق ، مما يؤدي إلى زيادة تثبيط الجهاز العصبي . ومثل هذه الأخطار يمكن تجنبها أو على الأقل الحد منها عن طريق دراسة السجل الطبي للمريض من قبل الطبيب والصيدلاني .
3- استخدام أدوية تصرف بدون وصفة طبية مع أخرى يتم وصفها عن طريق الطبيب المعالج : التقارير التي ترصد التداخلات الدوائية أظهرت أن من بين الأسباب التي تؤدي إلى ظهور تداخلات دوائية هو استخدام أدوية لا تصرف بوصفة طبية ( مثل أدوية مسكنة للألم ، مضادات الحموضة ، أدوية السعال ، …. ) مع أدوية تصرف بوصفة طبية . حتى أن كثيرا من المرضى عندما يتم سؤالهم من قبل الطبيب عن الأدوية التي يستخدمونها لا يعيرون اهتماما بالأدوية التي لا تصرف بوصفة طبية ، ولا يقومون بذكرها أمام الطبيب . إضافة إلى ذلك فان بعض الأشخاص يستخدمون مستحضرات تحتوي فيتامينات ومعادن بشكل اعتيادي ولا تعد بنظرهم من الأدوية .
4- تعاون المريض مع طبيبه ومدى التزامه بتناول الأدوية : الكثير من المرضى لا يتناولون أدويتهم حسب الإرشادات المرفقة ، وهذا راجع إلى عدة أسباب منها عدم تقديم معلومات كافية من قبل الطبيب أو الصيدلاني حول كيفية ووقت أخذ الدواء ومقدار الجرعة. وفي مواضع أخرى وخصوصا إذا كان المريض متقدما في السن ويأخذ أكثر من دواء ، فانه يحصل نوع من التشويش والخلط في تعليمات أخذ الدواء ، بالرغم من فهمه المسبق للتعليمات ولكن قد يحصل نسيان أخذ جرعة من أحد أدويته . أو أن عدم التزام المريض يؤدي الى عدم تناوله الجرعة الموصوفة من الدواء زيادة أو نقصا،. إن عدم التزام المريض بأخذ الدواء لأي سبب كان ، يؤدي إلى زيادة احتمال حدوث التداخلات الدوائية.
5- إساءة استخدام الأدوية : يعتبر الإدمان على بعض الأدوية سببا في حدوث التداخلات الدوائية ، ولعل أهم الأدوية هي مجموعة أمفيتامين ، باربيتيوريت ، المسكنات المخدرة ، المارغوانا ، والتدخين . ولقد أكدت الدراسات أن دواء ثيوفلين يطرح من الجسم بسرعة كبيرة عند الأشخاص المدخنين والذين يتعاطون المارغوانا ، لأن مثل هذه المواد تسرع استقلاب دواء ثيوفلين وكثير من الأدوية الأخرى . كما أن تعاطي الأدوية التي تؤثر على الجهاز العصبي بشكل عام ، يشكل عائقا في تحديد جرعات أدوية التخدير العام لإجراء العمليات الجراحية .
6- عوامل تتعلق بالمريض تهيئ ظهور التداخلات الدوائية : كثير من العوامل المتعلقة بالمريض تؤثر سلبا أو إيجابا على فعالية الأدوية ، وأن هناك تقارير ودراسات توضح و تبين كيف أن هذه العوامل تساعد وتهيئ ظهور الآثار الجانبية للأدوية كالتي تنتج من التداخلات الدوائية . من هذه العوامل ما يلي :
q العمر : يعتبر عامل العمر ( Age ) من العوامل المهمة عند الحديث عن المشاكل المتعلقة بالأدوية ، وخلصت الدراسات الى أن الفئات العمرية الأكثر تعرضا لمساوئ الأدوية والتي منها المساوئ الناتجة عن التداخلات الدوائية هم الصغار وكبار السن . ففي الأطفال حديثي الولادة يكون الحاجز البيولوجي الذي يفصل الدم عن الدماغ ( blood – brain barrier ) أكثر نفاذية لمادة البليروبين مقارنة بالأطفال والكبار ، فزيادة هذه المادة بشكلها الحر في الدم تحت ظروف معينة مثل إزاحتها من مناطق ارتباطها بالبروتين بسبب أخذ أدوية تحل محل البليروبين (مثل : اسبرين ، أدوية سلفا )سوف يزيد من عبور هذه المادة الى الدماغ عبر الحاجز الدموي الدماغي الأمر الذي قد يتسبب في حدوث اليرقان النووي * ( kernicterus ) .
وهناك العديد من العوامل التي تساعد في طهور التداخلات الدوائية فيما يخص الكبار . فمن المعلوم بأن معظم كبار السن لديهم أكثر من مرض ( ارتفاع التوتر الشرياني _ ضغط الدم _ وداء السكري ) ، وهذا يعكس أو يتطلب صرف أكثر من دواء في آن واحد . إضافة إلى تردي في وظائف الكلى والكبد والجهاز الهضمي والتي تكون عادة مرتبطة بتقدم العمر والتي قد تؤثر على معايير الحركة الدوائية ( الأمتصاص ، التوزيع ، الاستقلاب ، والاطراح ) وبالتالي ينعكس تأثيرها على الاستجابة الدوائية .
q العوامل الوراثية ( Genetic factors ) :
العوامل الوراثية قد تكون وراء ظهور آثارا جانبية لبعض الأدوية عند مرضى معينين . لقد لوحظ بأن معدل استقلاب دواء آيزونيازيد ( isoniazid ) واقع تحت سيطرة العوامل الوراثية . يكون معدل الاستقلاب لدى بعض الأشخاص سريعا في حين أن أشخاصا آخرين يكون معدل استقلابهم لهذا الدواء بطيئا . وعليه فان نظام اعطاء الجرعات لدى المرضى الذين يكون معدل استقلابهم لهذا الدواء سريعا قد يكون ساما لدى المرضى الذين يكون معدل استقلابهم لهذا الدواء بطيئا . ولقد لوحظ أيضا بأن دواء آيزونيازيد يثبط استقلاب دواء فينايتون ، الأمر الذي قد ينتج عنه ظهور علامات سامة لدواء فينايتون مثل رأرأة العين ( nystagmus ) ، ترنّح(ataxia ) ، دوار غير طبيعي (lethargy ) . وفي حقيقة الأمر تبين بأن مثل هؤلاء المرضى الذين تظهر عليهم الآثار السيئة لدواء فينايتون عند أخذهم لدواء آيزونيازيد كان معدل استقلابهم لدواء آيزونيازيد بطيئا .
q الحالات المرضية ( Disease states ) : قد تؤثر العديد من الحالات المرضية على استجابة الدواء . فأمراض الكبد قد تطيل معدل استقلاب الدواء ، وقد يكون هناك نقص في تصنيع بروتينات الدم وخصوصا الألبيومين مما يزيد من كمية الدواء الحر عن القيمة المطلوبة ، وأن أمراض الكلى أيضا تؤثر بشكل كبير على فاعلية الدواء وخصوصا إذا كان طرح الدواء من الجسم يعتمد بدرجة كبيرة على الكلى .
q الادمان الكحول ( Alcoholism ) : لقد بينت كثير من الدراسات أن مدمني الكحول يكون لديهم تسارع في استقلاب الأدوية مثل : وارفارين ، وفينايتون ، وتولبيوتامايد ، نتيجة زيادة النشاط الانزيمي بسبب الأدمان على شرب الكحول . وعلى عكس ذلك فان شرب الكحول بشكل غير مدمن قد يثبط النشاط الانزيمي . إضافة إلى أن تعاطي الكحول مع الأدوية المثبطة للجهاز العصبي يؤدي إلى مزيد من التأثير المهدئ والمثبط للجهاز العصبي .
q التدخين ( Smoking ) : لقد لوحظ بان التدخين يزيد من نشاط الانزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية وخصوصا تلك الموجودة في الكبد .
q الغذاء ( Diet ) : الأنواع المتعدد من الأطعمة وما تحويه تؤثر على معايير الحركة الدوائية . فالغذاء قد يبطل أو يؤخر عملية امتصاص الأدوية ، كما أنه قد يسرع أو يبطئ عملية الاستقلاب ، وقد ينقص أو يرفع من قيمة درجة حموضة البول . ان كل هذه الأمور تؤثر على الاستجابة الدوائية . وفي الفصل الثاني من هذا الكتاب هنالك شرحا مفصلا .
q العوامل البيئية ( Environmental factors ) : المركبات العطرية العضوية متعددة الحلقات كمبيدات الحشرات والأعشاب ومخلفات المصانع والحافلات تزيد من استقلاب الأدوية عن طريق التحفيز الانزيمي . وعليه فان توخي الحذر مطلوب في حالة إعطاء أدوية لمرضى يتطلب عملهم التعرض لمثل هذه المركبات الكيميائية .
q الفروقات الشخصية ( Individual variation ) : لقد لوحظ أن هناك فروقات بين الأشخاص في مدى استجابتهم للأدوية الأمر الذي عادة يصعب تفسيره .
الصيدلاني راتب الحنيطي
الحنيطي،راتب : كتاب التداخلات الدوائية
