التداخلات الدوائية – 8

ينتهي ( يبطل ) مفعول الدواء من الجسم عن طريق الاستقلاب والاطراح، وكما قلنا فان الكبد يعتبر العضو الرئيسي لاستقلاب الأدوية في حين أن الكلى لها الدور الرئيسي لاطراح الأدوية ومستقلباتها من الجسم (بعض الأدوية يتم طرحها من خلال الافرازات الصفراوية في البراز، والأدوية المستخدمة بغرض التحذير العام تفرز عادة عن طريق الرئتين وقد تفرز بعض الأدوية عن طريق العرق وحليب الأم ) ، فبعض الأدوية مثل Gentamicin أو Cephalexin يتم طرحها بشكل رئيسي عن طريق الكلى، البعض الآخر من الأدوية يطرح جزئياً عن طريق الكلى حتى عندما يستقلب الدواء فان مستقلباته ( Metabolites ) تزول من الجسم عن طريق الاطراح الكلوي .

يستخدم مصطلح عمر نصف الطرح ( Elimination Half – Life ) لدواء معين لوصف اختفائه من الدم ويعبر عنه بالوقت اللازم لاختفاء نصف كمية الدواء من الدم وقد وضعت له المعادلة التالية لحسابه :

حيث Vd = الحجم اللازم لتوزيع الدواء كما لوكان في البلازما .
CL = Clearance وتعني حجم الدم أو البلازما الذي ينظّف من الدواء
في وحدة زمن .
والاطراح الكلوي يعتمد على عدة عوامل منها الترشيح الكبيبي (Glomular Filtration ) ، اعادة الامتصاص الأنيبي ( Tubular Reabsorption ) والافراز الأنيبي ( Tubular Secretion ) ، وأن كمية الدواء التي يتم ترشيحها بوحدة زمن معينة تتأثر بدرجة ارتباط ذلك الدواء بالبروتين ( حيث أن الدواء المرتبط بالبروتين لا يطرح ولا يستقلب)، وتدفق الدم للكلى (Renal Blood Flow ) . والتداخلات الدوائية الناتجة عن طريق الاطراح الكلوي يمكن أن تقسم إلى ما يلي :
1 – التدخل في درجة حموضة البول ( alteration of urinary pH ).
2 – التدخل في آلية طرح الكلى للأدوية (alteration of urinary drug excretion ).
1- التداخلات الناتجة عن تغيير قيمة درجة حموضة البول .
الأدوية الذائبة في الدهون يعاد امتصاصها ثانية الى الدم عن طريق خلايا الكلى ، ومن المتعارف عليه بأن معظم الأدوية عبارة عن كهارل ضعيفة وأن درجة ذائبيتها في الدهون تعتمد على نسبة ذوبانها في الوسط الدهني الى ذائبيتها في الوسط المائي وهذا يتبع درجة تأين الدواء التي تعتمد على درجة حموضة الوسط ( البول ) . يمكن بسهولة رفع أو خفض درجة حموضة البول وبالتالي التحكم في سرعة طرح الأدوية عن طريق الكلى . يكون تأثير درجة حموضة البول على الطرح الكلوي للأدوية ذات قيمة سريرية للأدوية التي تتميز بالخصائص التالية :
1- الأدوية التي تطرح بدرجة عالية عن طريق الكلى وبشكل غير مستقلب .
2- الأدوية التي يكون ثابت تأينها ( ionization constant – pKa ) يسمح بحدوث تأين الدواء على مدى مقبول من درجة حموضة يتراوح ما بين ( 4,6 – 8,2 ) . فثابت التأين للأدوية القاعدية يفضل أن يقع ما بين ( 7,5 – 10,5 ) ، وللأدوية الحامضية ما بين ( 3,0 – 7,5 ) . وعليه ، فان الأدوية القاعدية مثل دواء امفيتامين ، يكون في حالته غير المتأينة في وسط بولي قاعدي ( أو وسط أقل حموضة ) ، والنتيجة هي أن دواء امفيتامين سوف يعاد امتصاصه ثانية من البول الى الدم مما يزيد من زمن تأثيره الدوائي . والشكل رقم ( 1 ) يوضح تأثير تغير قيمة درجة حموضة البول على زمن طرح دواء امفيتامين والكمية المطروحة عن طريق البول .لاحظ الطرح البطيء للدواء عندما يكون وسط البول قاعديا والسبب في ذلك هو أن الدواء يكون في شكله غير المتأين بمعنى آخر أن ذائبيته في الأوساط الدهنية تكون عالية ، ولذلك نجده يعبر الحواجز البيولوجية للجهاز البولي ليصل ثانية الى الدم .ولقد لوحظ ان تأثير الجرعة الواحدة من دواء أمفيتامين تمكث أياما عدة اذا كان وسط البول قاعديا عن طريق أخذ بايكربونات الصوديوم المترافقة مع أخذ دواء أمفيتامين. ويمكن التأكد من خلو أجسام الرياضيين من مجموعة أدوية أمفيتامين أثناء الألعاب الرياضية بسهولة عن طريق اعطاء مواد تزيد من حموضة البول .
الأدوية الحامضية ( مثل مجموعة سالسليت ، ادوية سلفا المضادة للميكروبات ، ودواء فينوباربيتال ) تطرح بسرعة عندما يكون وسط البول قاعديا ، نتيجة اعطاء أدوية أخرى مع مثل هذه الأدوية والتي من شأنها رفع قيمة درجة الحموضة مثل ادوية مدرات البول التي تنتمي الى مثبطات انزيم ( carbonic anhydrase ) و مضادات الحموضة وخصوصا بايكربونات الصوديوم . وفي المقابل ، فان الأدوية القاعدية تطرح بسرعة عن طريق البول إذا كان وسط البول حامضيا ، ومن المواد المستخدمة لجعل البول حامضيا هي : كلوريد الأمونيوم ( ammonium chloride ) ، وحمض جلوتاميك ( glutamic acid hydrochloride ) .
وبشكل عام ، إذا كان الدواء في البول بشكله المتأين فان زمن نصف العمر سوف يقل ، والعكس صحيح .والجدول رقم ( 6 ) يبين بعض الأدوية التي تقلل أو ترفع من قيمة درجة حموضة البول .
جدول رقم ( 6 ) .

جدول رقم ( 7) يبين بعض الأدوية الحامضية والقاعدية التي يتأثر معدل طرحها بتغير قيمة درجة حموضة وسط البول .

هناك بعض الأدوية التي يعتمد مفعولها الدوائي على درجة حموضة البول ، وخير مثال هو دواء ميثينامين ( methenamine ) ، الذي يستخدم في وقاية وعلاج مجرى البول من الالتهابات المزمنة . هذا الدواء يحتاج الى وسط حامضي بحيث تكون قيمة درجة حموضة البول 5.5 أو أقل ( pH 5.5 – or less )، حتى يتميه ( hydrolyzed ) معطيا مستقلبه الفعال ، ألا وهو فورمالديهايد ( formaldehyde ) . ولهذا فان دواء ميثينامين غير فعال لدى المرضى ممن تزيد عندهم قيمة درجة حموضة البول عن( 6 ) أو أكثر لأي سبب كان ، كأخذهم مضادات الحموضة ، أو اعتمادهم على أغذية قليلة المحتوى البروتيني .
التداخلات الدوائية الناتجة عن التدخل في طرح الأدوية عن طريق الكلى.
هناك بعض الأدوية التي يتم طرحها من الدم الى البول عبر خلايا النبيبات الدانية للكلى ( proximal tubular cells ) بآلية نشطة ( active excretion process ) ، وهذا يتطلب أنظمة أنزيمية خاصة . من هذه الأدوية التي تطرح في البول بفعالية هي : دواء بنسيلين ( penicillin ) ، دواء بروبينسيد ( probenecid ) ، مجوعة أدوية سالسيليت ( salicylates ) ، أدوية ثيازايد المدرة للبول ( thiazides ) ، دواء فينيل بيوتازون ( phenylbutazone ) ، ودواء اندوميثاسين ( indomethacine ) . هذه الأنواع من الأدوية اذا ما أخذت في نفس الوقت فانها تتنافس على الاطراح الكلوي وبالتالي قد يتأخر طرح دواء على حساب طرح دواء آخر . ويمكن في بعض الأحيان استغلال هذا النوع من التداخلات بشكل ايجابي أو مرغوب ، فلقد بينت الدراسات أن دواء دواء بروبينسيد ( probenecid )يؤخر طرح أدوية مجموعة بنسيلين فيبقى تركيزها في الدم لفترة زمنية أطول لتعطي تأثيرها الدوائي ضد الميكروبات .
جدول رقم (8 ) يبين بعض الأمثلة على هذا النوع من التداخلات الدوائية .